Оксидативный стресс механизм

1.2 Оксидативный стресс. Механизмы образования активных форм кислорода

Согласно современным представлениям, оксидативный стресс возникает в растительных клетках в результате действия любых неблагоприятных воздействий и входит как компонент в большинство других стрессов [28]. Засоление, атака патогенных организмов, механический стресс, засуха, гипоксия, загрязнение воздуха токсическими соединениями, такими, например, как озон, оксиды серы и азота, тяжелые металлы, свет высокой интенсивности, ультрафиолетовое излучение, недостаток элементов минерального питания, некоторые гербициды, и множество других неблагоприятных факторов среды индуцируют дисбаланс производства и детоксификации АФК [16].

Большая часть живых организмов на Земле не может обходиться без кислорода, который играет ключевую роль в энергетике, являясь окислителем питательных веществ. В основном состоянии молекулярный кислород представляет собой относительно стабильную молекулу, спонтанно не реагирующую с различными макромолекулами. Это объясняется его электронной конфигурацией: основная форма кислорода в атмосфере 3 О2 находится в триплетном состоянии. Однако аэробные организмы сталкиваются с постоянной опасностью, связанной с тем, что многие процессы с участием молекулярного кислорода сопровождаются образованием, так называемых, активных форм кислорода, обладающих чрезвычайно высокой реакционной способностью. Появление АФК вызвано тем, что молекулярный кислород О2 может перехватывать электроны у некоторых переносчиков цепи электронного транспорта. Поскольку растения неподвижны и находятся под постоянным воздействием меняющихся условий среды, а также осуществляют оксигенный фотосинтез, в их тканях концентрация молекулярного кислорода оказывается намного более высокой, чем у других эукариот. Показано, что концентрация кислорода в митохондриях млекопитающих достигает 0,1 мкМ, в то время как в митохондриях растительных клеток — более 250 мкМ [11].

В световой фазе фотосинтеза процессы поглощения квантов солнечной энергии (в антенных комплексах хлоропластов) и переноса электронов в ЭТЦ всегда сопряжены с образованием синглетного кислорода и супероксидного радикала. Основные пигменты растений, локализованные в тилакоидных мембранах хлоропластов, способны эффективно улавливать кванты света и передавать их энергию другим компонентам фотосинтетического аппарата для синтеза АТФ, НАДФН, фиксации CO2 и т.д. [11,6]. Поскольку с оптимальной скоростью фотосинтез осуществляется в довольно узком диапазоне интенсивности света, то даже при относительно невысоких потоках не вся световая энергия, поглощенная фотосинтетическим аппаратом, может быть использована в фотохимических реакциях [11]. Таким образом, возникает дисбаланс между поглощением квантов световой энергии и возможностью ее реализации в фотосинтезе, в результате чего генерация АФК быстро нарастает [33]. Известно, что процессы поглощения и миграции световой энергии в антенных комплексах срабатывания реакционных центров идут с огромной скоростью, во много раз превышающей и скорости переноса электронов в мембране, и тем более скорости биохимических реакций в строме [11,39]. В такой ситуации в хлоропласте происходит накопление неиспользуемых НАДФН и АТФ, а ЭТЦ начинает испытывать недостаток акцептора, т.е. НАДФ + . В свою очередь, такое «перевосстановление» цепи приводит к перевозбуждению антенных комплексов, в которых усиливается образование синглетного кислорода и инициируется возникновение других активных форм кислорода [11,60]. Дисбаланс между поглощенной энергией света и способностью растений к ее утилизации возникает не только при высоких потоках солнечной радиации, но и при воздействии других стрессовых факторов.

Известно, что под действием экстремальных температур усиливается образование АФК в клетках растений [23,65]. В стрессовых условиях, при гипертермии, абсорбированная хлорофиллом энергия не может быть полностью использована в фотосинтетических реакциях. Процесс фотоингибирования, имеющий место быть при высокой солнечной инсоляции и засухе, начинается с ФС II. Она считается также первичной мишенью теплового повреждения. Ранее было показано, что так же, как к фотоингибированию, особенно чувствительными к нагреву являются системы выделения кислорода и переноса электронов на донорной и акцепторной сторонах ФС II . Генерация АФК может быть также инициирована низкими положительными температурами (+4°С. +5°С) [41]. В литературе имеются данные о повышении содержания супероксидного анион-радикала в начальные 1-2 ч. охлаждения [11]. Низкие температуры, помимо образования перекиси в хлоропластах, также способствуют образованию Н2О2 в митохондриях [57].

Почвенная засуха также может способствовать генерации АФК, особенно, если она сопровождается высокой солнечной инсоляцией [60]. Авторами показано, что образование АФК особенно интенсивно протекает в хлоропластах в результате нарушения баланса между скоростью переноса электронов и скоростью фиксации углекислого газа. В зависимости от водообеспеченности листьев устьица закрываются полностью или частично, чтобы избежать избыточной потери воды. Тем самым, снижается внутриклеточная концентрация углекислого газа. При этом почвенная засуха не вызывала существенных изменений активности ферредоксин-НАДФ + -оксидоредуктазы, фермента, связанного с ФС I и осуществляющего перенос электронов от восстановленного ферредоксина к НАДФ. Соотношение между накоплением фотохимически неактивных реакционных центров ФС I и ФС II практически не изменялось, что свидетельствует о стабильности функционирования электрон-транспортной цепи хлоропластов. Эти условия вызывают генерацию синглетного кислорода 1 О2 в перевозбужденных антенных комплексах и супероксидного радикала О2 •- в электрон-транспортной цепи хлоропластов [57].

Солевой стресс, как и другие абиотические факторы, приводит к многократному увеличению в клетках уровня активных форм кислорода, таких как супероксид О2 •- , перекись водорода Н2О2 и гидроксильный радикал НО • [36]. Этот эффект может быть связан не только с прямым влиянием соли на биохимические и фотохимические процессы, но и со снижением устьичной проводимости для углекислого газа [62]. Помимо активации образования АФК в хлоропластах аналогичный процесс наблюдают и в пероксисомах, и в митохондриях. В частности, увеличение генерации супероксидного анион-радикала наблюдали в митохондриях и пероксисомах листьев хлопчатника [62].

Несмотря на то, что источником активных форм является молекулярный кислород, к их образованию в клетках может привести и аноксия (полное отсутствие кислорода), и гипоксия (недостаток кислорода), являющиеся последствиями затопления [26]. В частности, показано, что при затоплении растений Hordeum vulgare L. (сорт Альфа) содержание H2O2 возрастало в листьях на 20%. В этих условиях было отмечено подавление видимого фотосинтеза и проводимости устьиц. Механизм образования АФК в этом случае также обусловлен снижением скорости оборотов цикла Кальвина в связи с уменьшением количества CO2 в хлоропластах вблизи РБФК, несмотря на неизменную концентрацию углекислого газа в межклетниках листа [38].

Избыточное образование активных форм кислорода, начинающееся в апопласте, может индуцироваться и различными газообразными компонентами, например, озоном О3. Проникая через устьица, он реагирует с компонентами клеточной стенки и водой, содержащейся в межклетниках, что приводит к образованию О2 • , Н2О2 и НО • [29]. В работе [26] показано, что при действии озона в апопласте растений Arabidopsis происходит активация НАДФН-оксидазы, локализованной в плазмалемме.

Таким образом, основными формами АФК, активно образующимися в растении в стрессовых условиях, являются синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал и перекись водорода.

Синглетный кислород 1 О2образуется в хлоропластах в результате взаимодействия молекулярного кислорода с хлорофиллом, возбужденным квантом света и находящимся в триплетном состоянии. Энергия, необходимая для этого перехода, составляет примерно 22 ккал/моль [11]. В результате поглощения избыточной энергии (что часто имеет место в реальных условиях) происходит обращение спина одного электрона и формирование синглетного кислорода.

Образование супероксидного анион-радикала О2 •- происходит в фотосистеме I (ФС I) и II (ФС II) хлоропластов и на комплексах дыхательной цепи в митохондриях, а также в ряде реакций, протекающих в пероксисомах. Возникновение данной АФК в хлоропластах обусловлено работой Рубиско по оксигеназному типу. Как свидетельствуют литературные данные, в ФС I появ­ление супероксидного радикала происходит в реакции Мёллера (Mehler) и связано с работой 4Fe-4S-кластеров, ферредоксина и/или ферредоксин-НАДФН-редуктазы [11]. В ФС II -с фотолизом воды. Около 10-25% всего нециклического электронного потока может идти на образование супероксид-радикала. Генерация анион-радикала, кроме того, возможна на уровне реакционного центра ФС II, предположительно в QА и QВ сайтах. В митохондриях образование О2 •- сопряжено с функционированием дыхательной электрон-транспортной цепи ЭТЦ во внутренней митохондриальной мембране и захватом молекулярным кислородом электронов с гемов (b1 и b2) и относительно долгоживущих семихинонов в Qin-сайте [38]. По некоторым оценкам, даже в физиологически оптимальных условиях примерно 2-5 % проходящих по ЭТЦ электронов идут на образование супероксидных радикалов [59]. Кроме того, в определенных условиях (например, при окислении пиридиннуклеотидов и полифенолов) при физиологическом значении рН некоторые апопластные пероксидазы, проявляя свою оксидазную функцию, способны к образованию супероксидного анион-радикала [11,34]. Установлено, что пероксидаза клеточной поверхности является одним из основных источников супероксидного радикала при отсечении корней от проростков пшеницы [11,34]. Супероксидный радикал также обнаружен в ядерной, плазматической, митохондриальной мембранах и хлоропластах. Известна его способность легко приникать через биомембраны, как допускают, по анионным каналам без специфических переносчиков. О2 . — является источником образования других, более токсичных активных форм кислорода.

Перекись водорода образуется не только в результате нейтрализации супероксид-радикала при участии СОД, но и во многих других реакциях, особенно интенсивно протекающих в пероксисомах и глиоксисомах. Например, при окислении гликолата – одного из продуктов фотосинтеза, образующегося в результате оксигеназной реакции, катализируемой РБФКО. Гликолат транспортируется в пероксисомы и окисляется гликолатоксидазой до глиоксилата с образованием перекиси [11,50]. С образованием Н2О2 в пероксисомах идут реакции при участии флавиновых дегидрогеназ (ксантиноксидаза, альдегидоксидаза и др.). Распад запасных жиров и процесс ?-окисления жирных кислот, протекающие в глиоксисомах, также сопровождаются образованием Н2О2 [11,57]. Как и в случае супероксидного анион-радикала, пероксидазы апопласта способны генерировать перекись в процессе реализации оксидазной функции [34]. При этом изменение рН определяет соотношение пероксидазной и оксидазной активностей пероксидаз [62]. Так, было показано, что пероксидаза клеточной стенки, способная к образованию перекиси водорода при нейтральном рН, восстанавливала свою пероксидазную функцию при смещении рН окружающего раствора в кислую сторону [59]. Перекись водорода является относительно стабильной молекулой, по литературным данным время ее жизни составляет около 1 мс, вследствие чего она способна диффундировать от места образования на значительные расстояния [11,37].

Согласно данным, представленным в литературе, супероксид-радикал и перекись водорода в присутствии ионов железа (Fe 2+ , Fe 3+ ) и/или меди (Cu 2+ ) могут вступать в реакцию Фентона (Me + / 2+ +Н2О2 HMe 2 / /3+ +OH+OH – ) и образовывать гидроксильный радикал НО • , который является самым мощным известным окислителем [1].

В норме концентрации невелики и составляет для Н2О2– 10 -8 М, для О2 •- – порядка 10 -11 М, а для НО • – меньше 10 -11 М. При этом, поскольку О2 •- ,НО • содержат на внешней электронной оболочке неспаренный электрон и, следовательно, являются соединениями радикальной природы, они имеют ограниченное время существования, составляющее по некоторым оценкам 0,01-1мкс [11,33]. Радикальная природа этих соединений обусловливает невозможность их диффузии от местообразования.

Таким образом, усиленное образование активных форм кислорода является одной из наименее специфических реакций растений на действие биотических и абиотических стрессоров. В то же время разные по природе неблагоприятные факторы, в том числе противоположные по характеру действия, вызывают различное по продолжительности увеличение содержания АФК во многих компартментах растительных клеток, в результате чего происходит нарушение многих физиолого-биохимических процессов.

studfiles.net

Лечение окислительного стресса: антиоксиданты для защиты организма

Сегодня все большую актуальность приобретают такие понятия как оксидативный стресс, свободные радикалы, антиоксидантная защита. В условиях современного мира, когда человеку постоянно приходится сталкиваться с негативным воздействием огромного количества агрессивных факторов внешней среды (плохая экология, несбалансированное питание, постоянные стрессы, нездоровый образ жизни и т.д.), риск развития оксидативного стресса крайне велик.

Окислительные процессы в организме

Окислительным стрессом (оксидативным стрессом) называется процесс повреждения клетки в результате окисления.

В процессе жизнедеятельности любого организма в клетках и межклеточном пространстве происходит один из самых универсальных процессов – образование свободных радикалов. Они составляют особый класс химических веществ, различных по своему атомарному составу, но характеризующихся наличием в молекуле непарного электрона. Свободные радикалы – это вещества, являющиеся непременными спутниками кислорода и обладающие высокой химической активностью.

Их действие специалисты рассматривают как звено в метаболизме клетки, необходимое при иммунных реакциях, окислительном фосфорилировании (получении энергии в виде АТФ при клеточном дыхании), биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот. У человека же оксидативный стресс является основной причиной либо важной составляющей многих серьезных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия, диабет. Но самое серьезное влияние оксидативного стресса на организм – его непосредственное участие в процессе старения организма.

Однако в некоторых случаях оксидативный стресс совершенно необходим человеку как защитный механизм, так как иммунная система организма «использует» оксидативный стресс для борьбы с патогенами (факторами внешней среды, способными вызвать повреждение каких-либо систем организма или развитие заболеваний).

Как образуются свободные радикалы

Свободные радикалы представляют собой активные неустойчивые частицы, образующиеся в ходе процессов естественного метаболизма клеток. Их образованию способствуют многие процессы, сопровождающие жизнедеятельность организма: стрессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, влияние техногенных загрязнений окружающей среды и излучения. Легкость образования свободных радикалов связана с уникальными свойствами молекул кислорода. В химических соединениях атомы кислорода двухвалентны (иллюстрацией этого является молекула воды). Однако в молекуле кислорода оба атома соединены только одинарной связью, а остающийся на каждом атоме кислорода один электрон свободен. И когда их валентности направлены в разные стороны, образуется очень опасный для биологических субстанций нестабильный токсичный кислород.

Опасность оксидативного стресса

По данным некоторых авторов, деятельность свободных радикалов способствует появлению и развитию более 100 различных заболеваний. Патологическое действие свободных радикалов связано, прежде всего, с их влиянием на клеточные мембраны.

Это приводит к тому, что начинается разрушительная цепная реакция, которая губительно действует на живые клетки. В результате организм начинает преждевременно СТАРЕТЬ, начинаются патологические изменения, которые могут стать причиной рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ослабления зрения, памяти. Ученые предполагают, что начальной стадией многих заболеваний – от простого кашля до онкозаболевания – является именно большое количество свободных радикалов в организме.

Мишени свободных радикалов – клетки, их составляющие или даже целые органы. Так, чаще всего воздействию свободных радикалов подвергается ДНК-кислота, обеспечивающая хранение и передачу генетической программы. Подсчитано, что ДНК подвергается их нападению до 10 000 раз в день. С повреждением структур ДНК свободными радикалами связывают в настоящее время такие болезни, как рак, артрозы, инфаркт, ослабление иммунной системы.

Изменения молекул мембран клеток, вызванные атакой свободных радикалов, оказывают разрушительное воздействие на сердечно-сосудистую систему: компоненты крови становятся «липкими», стенки сосудов пропитываются липидами и холестерином, в результате возникают тромбоз, атеросклероз и другие заболевания.

Особо чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов и окислительному стрессу головной мозг, так как в нем содержится множество ненасыщенных жирных кислот, таких как, например, лецитин. При их окислении в мозгу повышается уровень липофусцина. Это один из пигментов изнашивания, избыток которого ускоряет процесс старения.

В отличие от других органов легкие непосредственно подвергаются действию кислорода – инициатора окисления, а также оксидантов, содержащихся в загрязненном воздухе (озона, диоксидов азота, серы и т.д.). Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые оказываются жертвами свободных радикалов. На легкие также прямо воздействуют оксиданты, образующиеся при курении. Также экспериментально доказано, что свободные радикалы могут являться факторами, провоцирующими развитие сахарного диабета и вызывающими его осложнения. Обычно здоровый организм сам справляется со свободными радикалами, однако неблагоприятные внешние факторы приводят к ситуации, когда ему необходима поддержка.

Как защитить организм

Наряду со свободнорадикальным окислением в процессе функционирования биологических объектов из групп радикалов вырабатываются вещества, обладающие антиоксидантным действием, которые называют стабильными радикалами. Они не способны нанести урон клеточным мембранам.

Такие химические соединения называются антиоксидантами, так как механизм их действия основан на торможении свободнорадикальных процессов в тканях организма. В отличие от нестабильных свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на клетки, антиоксиданты тормозят развитие деструктивных процессов.

В настоящее время биологические и химически синтезированные аниоксиданты подразделяются на жирорастворимые (самый известный – токоферол) и водорастворимые (наиболее распространенный – глутатион).

Полезная пища для защиты организма от свободных радикалов

В борьбе со свободными радикалами и окислительным стрессом принимают участие не только антиоксидантные вещества, вырабатываемые организмом, но и антиоксиданты, поступающие с пищей. К антиоксидантам относятся также минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты и растительные полифенолы (флавоноиды). А самыми сильными антиоксидантными свойствами обладают флавоноиды и антоцианы – вещества, содержащиеся в растениях, и определяющие их окраску. Поэтому в продуктах растительного происхождения антиоксидантов больше всего, особенно в кисло-сладких и кислых фруктах и овощах красного, оранжевого, синего и черного цвета. В желтых, ярко-зеленых и темно-зеленых растениях антиоксидантов тоже много, и есть даже список наиболее богатых ими растительных продуктов, хотя мнения ученых по этому поводу могут быть различными.

В один из таких списков попали фасоль – пестрая, черная и красная. Особенно ценятся мелкая фасоль, дикая и садовая, смородина, черная и красная, малина, клюква, клубника, слива и чернослив, черешня, сухофрукты и орехи, некоторые сорта яблок, артишок. Из орехов лучшими антиоксидантами считаются миндаль, грецкие орехи, фундук, фисташки и пекан.

Интересный факт: обычно считается, что при тепловой обработке продукты теряют свои полезные свойства, тем не менее, в вареном артишоке антиоксидантов становится на порядок больше, чем в сыром. Содержание антиоксидантов в продуктах может сильно отличаться, и ученые пока не могут сказать, чем это обусловлено, да и исследования проводились далеко не во всех областях. Например, мелкую фасоль считают самой полезной, но многие виды фасоли остаются пока неизученными. Лесные ягоды тоже исследованы не все, но одно можно сказать наверняка: чем ярче и насыщеннее цвет продукта, тем богаче он антиоксидантами. Ярко-желтая кукуруза содержит лютеин, оранжевые овощи и фрукты – каротин, ярко-красные помидоры – ликопин, темно-синие и черные ягоды богаты антоцианами.

Антиоксиданты в соках

В свежевыжатых соках ягод и фруктов антиоксидантов очень много: в гранатовом, виноградном, соке цитрусовых; антиоксиданты содержатся также в белом слое под их кожурой. Почти столько же антиоксидантов в яблочном соке и соке черноплодной рябины, вишни, и многих ягод и плодов, выращиваемых по всей России.

К продуктам, богатым антиоксидантами, относится и чай: зеленый, красный, черный и другие его виды. Содержание антиоксидантов, однако, зависит от технологии приготовления чая и от того, как он выращивался.

ru.siberianhealth.com

Окислительный стресс и его влияние на нервную и другие системы организма

Окислительный (оксидативный) стресс – это процесс, при котором происходит нарушение в обменных процессах организма человека, что провоцирует накопление свободных радикалов (активных агентов), которые вызывают повреждение клеток, а также запускают первичные механизмы повреждающего действия в клетках, что в свою очередь вызывает различные патологические состояния и заболевания.

В процессе развития оксидативного стресса жирные кислоты подвергаются окислению со стороны свободных радикалов. Этот процесс также называют перекисным окислением белков и липидов.

Как результат, нарушается строение атомов и молекул, деформация этой конструкции, и возможен распад. В случае, если в организме человека этот процесс имеет массовый характер, то такое явление называется окислительным стрессом.

Какие заболевания вызывает данный процесс

Данный процесс оказывает достаточно пагубное влияние на организм человека. Известно около шестидесяти различных заболеваний, которые связаны с ним.

Самые серьезные патологические состояния и заболевания к которым может привести неконтролируемый оксидативный стресс:

  • болезнь Альцгеймера;
  • ДЦП;
  • атрофия коры мозга;
  • развитие атеросклеротических изменений;
  • появление онкологических заболеваний;
  • запуск механизма быстрого старения организма;
  • повреждение внутренних органов (сердце, легкие, головной мозг, кожные покровы, печень, почки);
  • появление различных воспалительных очагов;
  • мужское бесплодие.
  • В общем чаще всего страдают нервная, сердечно-сосудистая, циркуляторная и иммунная системы, желудочно-кишечный тракт.

    Масштаб и значительность последствий зависит от количества активных агентов в организме человека.

    Что провоцирует сбой?

    Вопрос, что приводит к развитию данного процесса, на данный момент до конца не изучен. Считается, что основными причинами являются:

  • наличие в организме болезнетворных микроорганизмов (вирусные, бактериальные), — иммунитет начинает борьбу с инфекциями, используя фагоциты, задача которых уничтожать инфекции пероксидом водорода, который представляет собой мощный окислитель;
  • наличие генетически обусловленного механизма старения организма;
  • постоянное пребывание в состоянии стресса и напряжения может приводить к нарушениям в работе систем организма, и нарушениям обмена веществ;
  • плохая экологическая ситуация приводит к нарушению метаболизма на молекулярном уровне, и как следствие способствует увеличению в системе человеческого организма количества свободных радикалов.
  • К причинами развития нарушения также относят:

    • солнечное излучение и длительное нахождение на открытом солнце;
    • вредные вещества в составе косметики и средствах бытовой химии;
    • избыточное питание, которое является причиной застойных явлений;
    • неправильный режим питания;
    • регулярный прием медикаментов;
    • пагубные привычки (алкоголь, табакокурение);
    • радиационное и электромагнитное излучение;
    • нехватка пребывания на свежем воздухе.
    • Клинические критерии

      Оксидативный стресс проявляется в целом ряде отличительных симптомов. В начале его развития отмечают следующие симптомы:

    • высыпания на кожных покровах;
    • головная боль, которая легко устраняется медикаментозно;
    • неприятные и болезненные ощущения в мышцах;
    • повышенная утомляемость, недостаток жизненных сил;
    • проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта.

    Лечение окислительного стресса заключается в работе над уничтожением свободных радикалов. Осуществлять эту борьбу можно разными методами. Сейчас существуют препараты (инъекционные и в форме таблеток), в составе которых лежат вещества, имеющие способность нейтрализовать свободные радикалы и их активность, связать их в составе нейтральных молекул и атомов.

    И результатом этого становится уменьшение количества вредных соединений. Также можно найти большой ассортимент биологически активных добавок (питательных веществ, содержащихся в овощах, фруктах, и имеющих форму пероральных препаратов). Их также можно использовать для борьбы со свободными радикалами.

    Стоит также отметить, что особое место занимает соблюдение определенной диеты, которая предполагает употребление в пищу продуктов, имеющих антиоксидантное действие. К таким продуктам относят какао-бобы, натуральный кофе, чай; клубнику, малину, смородину, клюкву, рябину, чернику; гранаты, мандарины, апельсины, яблоки; сухофрукты; лук, чеснок.

    Помимо соблюдения диеты важно также внести изменения в привычный ритм жизни:

  • Здоровый образ жизни. Необходимо не только включить в свою жизнь занятия спортом, но и также отказаться от пагубных привычек – алкоголь, табакокурение.
  • Ограничить время пребывания на солнце. Следует отказаться также от излишнего нахождения в солярии.
  • Отдых и релакс. Необходимо учиться контролировать эмоции и расслабляться. В этом могут помочь медитации и йога.
  • Соблюдение режима дня. Необходим полноценный отдых и сон, занятия спортом, пребывание на свежем воздухе.
  • Профилактические мероприятия

    Здоровый организм самостоятельно может бороться со свободными радикалами. Предупредить развитие окислительного стресса достаточно просто, в этом могут помочь природные вещества, которые можно найти в продуктах питания:

  • Биофлавоноиды. Механизм их действия заключается в связывании свободных радикалов, не давая им образовываться и распространяться. Уменьшают интенсивность оксидативных процессов. Содержатся в таких продуктах: цитрусовые, гречиха, яблочная кожура, зеленый чай, красное вино, брокколи.
  • Антиоксиданты. Присутствуют в черносливе, облепихе, винограде, чернике, рябине, клюкве, смородине, гранатах, фасоли, артишоках, какао, зеленом чае, красном вине.
  • Полифенолы. Помогают остановить процесс окисления. К ним относят танины, флавоноиды, антоцианы. Полифенолы содержатся в гранатах, чернике, красном винограде, красном вине, клюкве, малине, яблоках, черном рисе, красном картофеле, красной фасоли, помидорах, репчатом луке, оливковом масле, черном шоколаде.
  • Известна эффективность применения антиоксидантов при лечении диабета, онкологических заболеваний, как противовоспалительного средства. Также широко применяются антиоксиданты в косметологии, как вещество, способное повышать эластичность и упругость кожи, и тем самым предотвращать старение.

    Антиоксиданты обладают также восстанавливающим эффектом на нервную систему, стрессозащитным эффектом, и также свойством защиты от радиационного излучения. Некоторые антиоксиданты производятся нашим организмом в процессе переработки пищи: каталаза, мелатонин, глутатион, коэнзим Q10.

    Последствия и осложнения

    При развитии окислительного стресса постепенно появляются более тяжелые последствия. Если не начать терапию, то могут развиваться следующие клинические проявления и патологии:

    1. Недостаток питательных веществ в крови. Клетки, поврежденные свободными радикалами, теряют способность усваивать полезные вещества, результатом чего становится еще большее их повреждение.
    2. Появление воспалительных процессов. Большое количество поврежденных и мутировавших клеток создает повышенную нагрузку на иммунную систему. Данные процессы приводят к воспалениям. Воспалительные процессы могут в дальнейшем вызвать онкологические заболевания, появление избыточного веса, диабет, деменцию, нарушения в работе сердца, депрессию.
    3. Метаболический синдром – комплекс нарушений обменных процессов. Оксидативный стресс может приводить к гипертонии, дислипидемии.
    4. neurodoc.ru

      Журнал «Здоровье ребенка» 2 (23) 2010

      Оксидативный стресс: влияние на организм человека, методы оценки

      Авторы: Нагорная Н.В., Четверик Н.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

      В статье представлены сведения о значении оксидативного стресса в жизнедеятельности организма, его особенностях при различных патологических процессах, методах оценки, наиболее достоверным из которых является определение уровней малонового диальдегида и восстановленного глутатиона в плазме крови. Выявление оксидативного стресса в организме важно уже на ранних, иногда доклинических, стадиях различных заболеваний, при оценке степени тяжести патологического процесса, для контроля эффективности профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

      Оксидативный стресс, норма, патология, методы оценки.

      Около 95 % поступающего в организм кислорода в процессе окислительного фосфорилирования восстанавливается в митохондриях до воды. Остальные 5 % в результате различных (как правило, ферментативных) реакций преобразуются в его активные ­формы, являющиеся высокотоксичными для клеток [22, 23].

      Активные формы кислорода (АФК) — свободные радикалы, прооксиданты — представляют собой молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбите и обладающие высокой реакционной способностью, которая заключается в повреждении белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран клеток [1, 3, 14, 15, 19]. В норме в здоровом организме образование АФК происходит непрерывно. Сведения об основных активных формах кислорода и других прооксидантах, присутствующих в живых организмах, представлены в табл. 1.

      Доказано, что АФК и другие прооксиданты участвуют в механизмах бактерицидности, в синтезе биологически активных веществ, в обмене коллагена, регуляции проницаемости мембран и др. [1]. Формирование свободных радикалов — важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз (так называемый «дыхательный взрыв») [4]. Вместе с тем АФК являются основой патогенеза многих патологических процессов, обладают антигенными свойствами, запускают аутоиммунные процессы повреждения тканей, вызывают бронхоконстрикцию и т.д. [1, 4].

      Следует отметить, что существование человека в условиях современной техногенной цивилизации, нарушение веками складывавшихся между людьми и природой отношений неизбежно приводят к постоянному появлению стрессовых ситуаций, их накоплению и в конечном счете к развитию патологических изменений в различных органах и системах [26]. Негативное влияние факторов окружающей среды (табачный дым, загрязнение воздуха выбросами транспорта и промышленных предприятий, радиационное и ультрафиолетовое излучение, ксенобиотики, в том числе лекарства, анестетики, пестициды, промышленные растворители и др.), чрезмерная физическая нагрузка, стресс, переутомление сопровождаются увеличением образования свободных радикалов.

      Нарушение обмена веществ и энергии, накопление активных повреждающих агентов (свободных радикалов, прооксидантов, АФК), инициирующих повреждение клеток и ведущих к развитию различных патологических состояний, получило название оксидативного стресса [3, 4, 23, 26]. Его основу составляет свободнорадикальное окисление жирных кислот, или так называемое перекисное окисление липидов (ПОЛ).

      Внимание к проблемам повреждения клеток при различных заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистых, в отечественной кардиологии и терапии было значительным уже начиная с 20–30-х гг. XX века благодаря работам Г.Ф. Ланга [2]. Однако до недавнего времени биологи не предполагали, что свободные радикалы могут возникать и гибнуть при биохимических процессах в организме человека и животного. Когда в 1969 году Joe M. McCord and Irwin Fridovich заявили, что супероксидный анион, опасный свободный радикал, формируется в живом организме, а такой энзим, как супероксиддисмутаза, позволяет его обезвредить, их коллеги в научно-исследовательских институтах всего мира отнеслись к таким выводам с нескрываемым скептицизмом [24]. Огромный вклад в понимание процессов свободнорадикального окисления внес известный исследователь биохимик Richard Passwater. Его пионерная работа о возможности замедления процессов старения появилась в печати в 1971 году, когда термины «свободный радикал» и «антиоксидантная терапия» были знакомы только очень узкому кругу профессионалов. Спустя 2 года R. Passwater опубликовал данные своих последующих исследований, из результатов которых впервые стало известно о существовании связи между свободными радикалами и онкологической патологией [25]. В 1977 году им была опубликована фундаментальная работа, посвященная свободным радикалам [26].

      В западных странах интерес к оксидативному стрессу значительно возрос в связи с результатами работ E. Braunwald (1982) о «гибернации миокарда» (hibernatio — зимняя спячка). Этот термин был заимствован из зоологии и использован для отражения состояния дисфункции и гипоперфузии миокарда, потенциально способного к восстановлению при улучшении перфузии [1, 27, 28]. Доказано, что снижение температуры тела больного всего на 1 °С уменьшало интенсивность обмена в нем на 5–6 %. Из этого следовало, что, понизив температуру тела больного на 20 °С, можно добиться снижения обмена в 100 (!) раз [29]. С того времени увеличилось число исследований о состоянии энергопродуцирующих процессов в живом организме.

      В настоящее время доказано, что процесс ПОЛ начинается с реакции инициирования цепи, вследствие которой образуются супероксидный и гидро­ксильный радикалы [2, 3, 13, 26]. Если такой радикал образуется вблизи клеточной мембраны, он имеет тенденцию реагировать с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) боковых цепей липидов с образованием свободного радикала углерода в мембране. Последний, реагируя с молекулярным кислородом, образует пероксильный радикал (LOO*).

      В случае отсутствия соответствующего антиоксиданта пероксид липида «извлекает» водород из другой ближайшей ПНЖК с образованием гидропероксида (LOOH) и нового углеродного радикала. Эта реакция начинает новый этап свободнорадикального цепного процесса, когда гидроперекиси разлагаются, инициируя новые цепи. Не все радикалы продолжают цепь, часть их взаимодействует друг с другом, образуются неактивные продукты, что приводит к обрыву цепи. Помимо спонтанного обрыва цепей прерывание возможно при взаимодействии с Fe 2+ , а также при взаимодействии с антиоксидантами [1, 3, 14, 15, 19].

      В результате самоускоряющейся реакции свободнорадикального окисления образуется множество продуктов ПОЛ, к которым относятся:

      — гидроперекиси липидов (первичные продукты ПОЛ) — неустойчивые вещества, которые легко подвергаются дальнейшим превращениям с образованием целого ряда более устойчивых вторичных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, ряда низкомолекулярных кислот (муравьиной, уксусной, масляной). Эти вещества являются токсичными для клетки, приводят к нарушению функций мембран и метаболизма в целом;

      — диеновые конъюгаты — образуются путем отрыва атома водорода от молекулы ПНЖК, чаще арахидоновой (липоперекиси с сопряженными двойными связями);

      — перекисные радикалы — Н*, *ОН, НО 2 *;

      — малоновый диальдегид — образуется в процессе окислительной деструкции липидов, входит в состав вторичных продуктов ПОЛ;

      — шиффовы основания — конъюгированные соединения, образующиеся из ПНЖК, диальдегидов и других вторичных продуктов ПОЛ [1, 3, 14, 15, 19].

      Для оценки интенсивности ПОЛ наиболее часто используют количественное определение малонового диальдегида (МДА) [1, 3, 5–10, 17]. Его повышение является методом раннего выявления метаболических нарушений в организме, даже на доклинической стадии заболевания [11, 17, 18, 20].

      В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантная система (АОС), представляющая собой совокупность защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание гомеостаза в организме [1, 3, 4, 21]. Равновесие между этими двумя противоположными составляющими в состоянии физиологического оптимума удерживает перекисное окисление на определенном низком уровне, препятствуя развитию цепного окислительного процесса и характеризует антиоксидантный статус организма [1, 3]. Без его универсальной эндогенной системы защиты нормальное существование организмов в биосфере Земли в условиях загрязненной атмосферы, естественного радиационного фона и ультрафиолетового излучения Солнца было бы невозможным [1].

      Различают ферментативные и неферментативные составляющие АОС. Ферментативное звено представлено глутатионпероксидазой, супероксиддисмутазой и каталазой. Они имеют определенную специализацию по отношению к конкретным видам радикалов и перекисей [1, 3, 5, 11, 13]. Согласно имеющимся данным [17], активность глутатионпероксидазы уже на ранних стадиях сосудистой патологии головного мозга уменьшена почти вдвое по сравнению со здоровыми и имеет тенденцию к дальнейшему уменьшению по мере прогрессирования заболевания.

      Неферментативное звено АОС состоит из со­единений низкомолекулярной и белковой природы (табл. 2).

      Витамин Е (токоферол) среди жирорастворимых антиоксидантных мембранопротекторов играет важнейшую роль, обладая способностью повышать уровень природных липидных антиоксидантов. Он взаимодействует с гидроксильным радикалом (*ОН), оказывает «погашающее» действие на синглетный кислород, инактивирует супероксидный радикал и ингибирует липидные радикалы, защищает от токсического действия озона, блокируя порождаемые им радикальные реакции [1, 3–5, 15, 16, 18].

      Единственным липидорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках и постоянно регенерируется из окисленной формы, является убихинон. Его роль как важнейшего переносчика электронов в дыхательной цепи предопределяет улучшение прогноза при различной патологии:

      — сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и его осложнения, артериальная гипертензия) [2, 3, 12–14, 18, 21];

      — при анемиях (стимулирует процесс кроветворения) [1, 3, 11, 20];

      — при гипоиммунных состояниях, повышая фагоцитарную активность макрофагов, число гранулоцитов в костном мозге и плазме крови, увеличивая количество иммуноглобулинов, поддерживая функцию вилочковой железы [1, 3, 4];

      — в профилактике и лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости [1, 4, 6];

      — при хронической интоксикации (выводит из организма свободные радикалы и радионуклеиды) [1, 11];

      — используется в комплексных программах лечения гипоксических состояний любого происхождения [1, 4, 11, 12, 18].

      Антиоксидантная функция витамина А — защита любых биологических мембран от повреждения активными формами кислорода [1, 3, 4, 12, 21].

      Аскорбиновая кислота (витамин С) является наиболее важным антиоксидантом межклеточной жидкости, не синтезируется и не имеет депо в организме человека; связывает и инактивирует АФК (О 2 *, *ОН) и органические пероксиды; защищает липопротеины низкой плотности и другие липиды от окислительного повреждения, захватывая свободные радикалы до того, как они достигают мембраны; восстанавливает окисленную форму витамина Е; играет ведущую роль в антиоксидантной защите головного мозга [1, 3, 4, 12, 21].

      Глутатион выполняет функцию донора водорода и кофактора ряда антиоксидантных ферментных систем. Снижение внутриклеточного содержания восстановленного глутатиона, обусловленное генетической недостаточностью ферментов его синтеза или введением антагонистов, существенно снижает устойчивость клеток и организма к лучевому поражению или интоксикации. Глутатион содержится внутри клеток. На долю глутатиона приходится 90–95 % всех небелковых тиоловых соединений. Наиболее богаты глутатионом ткани печени и мозга. Функции глутатиона в организме разнообразны: защита от активных форм кислорода, восстановление дисульфидных связей, влияние на активность многочисленных ферментов, поддержание оптимального состояния биомембран, реализация коферментных функций, участие в обмене эйкозаноидов, функционирование в качестве резерва цистеина, участие в биосинтезе нуклеиновых кислот, участие в метаболизме ксенобиотиков, повышение клеточной резистентности к токсикантам и другим вредным воздействиям, стимуляция пролиферации [1, 3–5, 11, 12, 14–16, 21].

      Заслуживает внимания еще одна группа антиоксидантов — биофлавоноиды. Они снижают артериальное давление, пропульсивную активность мускулатуры кишечника, устраняют бронхоспазм, оказывают укрепляющее действие на капилляры. Одним из наиболее известных представителей этой группы является витамин Р (рутин) [1, 3, 4].

      В антиоксидантной защите жидких сред организма играют важную роль также серосодержащая аминокислота таурин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, полиамины. Мочевина содержится в жидких средах организма, препятствуя образованию метгемоглобина. Эффективно защищает центральную нервную систему, легкие и кровь от окислительного стресса.

      Мочевая кислота также ингибирует ПОЛ и восстанавливает метгемоглобин с образованием малоактивного радикала урата. Защищает клетки крови, частично связана с белками и высвобождается в стрессовых ситуациях [1, 3, 4].

      Церулоплазмин — многофункциональный медьсодержащий белок сыворотки крови (α2-глобулиновой фракции), является гликопротеином. Синтезируется в гепатоцитах и, являясь главным внеклеточным антиоксидантом крови, ингибирует ПОЛ до 50 % за счет перехвата и инактивации супероксидного радикала (О 2 *). Действуя как антиоксидант, оказывает мощное противовоспалительное действие. Он осуществляет транспорт меди, доставляя ее в ткани для синтеза цитохром-С-оксидазы и других ферментов, участвует в регуляции биогенных аминов и регуляции их функций, является стимулятором кроветворения и регулятором функций крови [1, 3, 4].

      Особое значение имеют изменения в антиоксидантном статусе детей. Это связано с незрелостью физиологических и метаболических систем детского организма и легко возникающих вследствие этого нарушений под влиянием различных неблагоприятных факторов внешней среды [1, 3, 4, 6–8, 11].

      Болезни, относящиеся к классу свободнорадикальной патологии, широко распространены, в том числе и в детском возрасте, начиная с периода новорожденности (бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит и др.) [1, 7, 8, 19]. Ослабление антиоксидантной защиты и неконтролируемое усиление процессов перекисного окисления липидов является одним из важных звеньев патогенеза вегетативной дисфункции, атопического дерматита, стоматологической патологии, сахарного диабета, артропатий, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и др. [1, 6, 9, 10]. При этом в крови и тканях достигают высоких концентраций продукты перекисного окисления липидов, в частности малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны [1, 3, 4].

      К настоящему времени накопилось большое количество данных, свидетельствующих об участии свободнорадикальных процессов в патогенезе ряда инфекционных болезней [1].

      Доказано усиление процессов ПОЛ в ишемизированном миокарде, при атеросклерозе, артериальной гипертензии, мозговой гипоперфузии и др. [1, 4, 5, 7, 17, 21].

      Известно, что интенсивность процессов ПОЛ зависит от степени выраженности воспалительного процесса [13], в связи с этим эффективность лечения во многом обусловлена степенью защиты клеточных мембран. Вот почему практически при любой патологии обоснованно включение в комплексную терапию антиоксидантных препаратов. Однако не следует забывать и о том, что некоторые продукты питания являются источниками природных антиоксидантов, а следовательно, обладают вышеперечисленными эффектами [1, 3, 4]. Основные источники природных антиоксидантов представлены в табл. 3.

      В настоящее время выпускается значительное количество препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, ряд из которых представлен в табл. 4. Включение их в комплекс терапии помогает повысить эффективность лечебно-реабилитационных и профилактических программ на всех этапах медицинской помощи детям (поликлиники, стационары, санатории, реабилитационные центры).

      Результаты исследования состояния перекисных и антиоксидантных процессов, проведенного нами в 2008 году у 50 детей 12–18 лет (27 мальчиков и 23 девочки), проживающих в экологически неблагоприятных условиях Донбасса, свидетельствовали о наличии оксидативного стресса и дисбаланса антиоксидантной системы у 100 % обследованных. Проведение этим детям 30-дневного курса Нейровитана привело к улучшению самочувствия и положительным изменениям, заключавшимся в снижении уровня лактатацидоза (различной степени) у всех обследованных, нормализации оксидативного баланса у 54,0 ± 7,0 % учащихся [30]. Указанное свидетельствует о наличии антиоксидантной активности препарата Нейровитан («Хикма Фармасьютикалз»).

      Таким образом, изучение показателей оксидативного стресса, развивающегося в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами, помогает раскрыть патогенез многих патологических процессов, оценить степень риска их возникновения, прогнозировать особенности течения заболевания. Устранение оксидативного стресса помогает повысить эффективность профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

      Приведенные материалы убеждают нас в необходимости более широкого использования антиоксидантов в комплексной терапии острых и хронических заболеваний у детей наряду с другими патогенетическими методами лечения. Их выбор должен определяться характером патологического процесса и степенью его активности.

      1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике // http: media consilium/03_09/ Feb — 2004.

      2. Лещинский Л.Д. Обоснование и опыт применения ряда ингибиторов перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // ТОП-Медицина. — 1998. — № 4. — С. 17-21.

      3. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. — Томск: Чародей, 2000. — С. 91-142.

      4. Курашвили В.А., Майлэм Л. Новые возможности предотвращения оксидативного стресса // Журнал натуральной медицины. — 2001. — № 1. — С. 7-14.

      5. Щербаков А.Е. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в комплексе мероприятий вторичной профилактики инсультов // http: www.rusmedserv.com/2000

      6. Литвин Б.С. Вплив комплексної медикаментозної терапії на окисний гомеостаз у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2007. — № 2. — С. 16-18.

      7. Васильева Е.М., Баканов М.И., Поддубная А.Е., Шор Т.А. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии у детей // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 2. — С. 8-12.

      8. Арефьева И.А., Демчук М.Л., Артарян А.А., Мирсадов Д.А. и др. Исследование процессов свободнорадикального окисления липидов в ликворе детей с гидроцефалией // Вопросы медицинской химии. — 1999. —№ 4.

      9. Олійник Я.В. Порушення перекисного окислення ліпідів та їх корекція у дітей, хворих на атопічний дерматит // Вісник наукових досліджень. — 2007. — № 3. — С. 39-42.

      10. Новожилова Г.П., Аксенова В.М., Мозговая Л.А. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в плазме, эритроцитах и слюне детей с патологией органов полости рта, отягощенной дисбиозом кишечника // http: www.stomatburg.ru/articles/klin

      11. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / Под. ред. акад. АМН Украины Ю.А. Зозули. — К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. — Ч. 1, 2.

      12. Овсянникова Л., Носач Е. Антиоксидантные препараты: проблема выбора // Doctor. — 2003. — № 1. — С. 74-76.

      13. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Aнтиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // http: www.health-ua.com /2004

      14. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. — 1992. — № 13. — P. 341-390.

      15. Frei B., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — № 85. — Р. 9748-9752.

      16. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. — 1988. — № 551. — Р. 17-33.

      17. Яворская В.А, Малахов В.А., Белоус А.М. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Неврологический вестник. — 1995. — Т. XXVII, вып. 3–4. — С. 15-17.

      18. Halliwell B.O., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. — Oxford: Clarendon Press, 1989.

      19. Поздняков А.А. Ранняя диагностика гипоксического поражения ЦНС у новорожденных // http://www.vsma.ac.ru/publ/vest/011/09.doc

      20. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М., 1993. — Т. 1–2. — 779 с.

      21. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. — М.: Знание-М., 2000. — 9 с.

      22. Кашкалда Д.А., Бориско Г.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз у подростков, рожденных в семьях ликвидаторов последствий аварий на ЧАЭС // Современная педиатрия. — 2008. — № 3. — С. 11-14.

      23. Julie K. Andersen. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature Reviews Neuroscience. — 2004. — 5. — 18-25.

      24. Joe M. McCord and Irwin Fridovich. Superoxide Dismutase an enzimic function for erythrocurrein (hemocuprein) // The Journal of Biological Chemistry. — 1969. — 244. — 6049-6055.

      25. Passwater R. Selenium and other antioxidants in reducing cancer incidence // Cancer: New Direction. American Laboratory. — 1973. — 67. — 37-45.

      26. Курашвили В.А. Купирование оксидативного стресса с помощью натуральных антиоксидантов // http://vitadoctor.com.ua

      27. Braunwald E., Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. — 1982. — 66. — 1146-1149.

      28. Vanoverschelde J.L., Wijns W., Depre C. et al. Mechanisms of chronic regional postischemic dysfunction in humans. New insights from the study of noninfarcted collateral-dependent myocardium // Circulation. — 1993. — 87. — 1513-1523.

      29. Петракович Г. Естественный и искусственный гипобиоз у человека // http://www.glubinnaya.info

      30. Нагорная Н.В., Четверик Н.А., Дубовая А.В., Федорова А.А., Муравская И.Ю. Оксидативный стресс у детей, проживающих в экологически неблагоприятных условиях. Возможности нейровитана в его коррекции // Современная педиатрия. — № 1(23). — 2009. — С. 124-129.

      www.mif-ua.com

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Navigation