Пожелания при депрессии

Пожелания при депрессии

Адрес для корреспонденции: Dr. Shelton at 1500 21st Avenue, South, Suite 2200, Nashville, Tennessee.

Can Recovery From Depression Be Achieved?

© 2001 The American Psychiatric Press. Printed by permission

Примечание редактора. Эта статья о лечении депрессии — одна из серии статей, вышедших под общей редакцией Charles L. Bowden, M.D. Можно присылать статьи, в которых рассматриваются большое депрессивное расстройство, биполярная депрессия, дистимия и дисфорическая мания. В статьях основное внимание должно уделяться интегрированию новых данных с целью улучшения некоторых аспектов диагностики или лечения. За более подробной информацией обращайтесь, пожалуйста, к Dr. Bowden по адресу: Department of Psychiatry, Mail Code 7792, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, san Antonio, Texas 78229-3900; 210-567-6941. E-mail: bowdenc@uthcsa.edu

Несмотря на наличие различных методов лечения депрессии, у многих пациентов развивается неполная терапевтическая реакция, что приводит к стойкому нарушению функций. Авторы представляют эвристические правила лечения, которые отчасти основываются на результатах исследований, подтверждающих, что симптомы аффективных расстройств можно разделить на три различных компонента: соматическую тревогу, наиболее выраженную при тревожных расстройствах, например при паническом; ангедонию или недостаточную выраженность положительных эмоций, наиболее часто встречающуюся при депрессии; общий дистресс, характерный и для тревоги, и для депрессивного расстройства. Общий дистресс и соматическая тревога, по-видимому, в значительной степени модулируются серотонином, поэтому препараты, влияющие на его обмен, оказывают самое сильное действие именно на эти симптомы. С другой стороны, положительный аффект как компонент позитивно-мотивационной системы и удовлетворения зависит прежде всего от дофамина и косвенно от норадреналина. Таким образом, теоретическая новация может основываться на доминирующих резидуальных симптомах. Серотонинергические препараты следует использовать самостоятельно или в качестве дополнительного средства для устранения симптомов дистресса. И наоборот, катехоламинергические препараты должны быть первыми в списке при лечении ангедонии и сниженной мотивации.

Депрессивные расстройства весьма распространены и нередко носят хронический характер [1, 2]. Депрессию часто считают ограниченным во времени расстройством, но у 50-85% страдающих ею людей отмечаются множественные эпизоды [3, 4], а у многих заболевание принимает хронический характер [5, 6]. Таким образом, создается колоссальное общественное бремя заболевания как с точки зрения экономики, так и с позиции страдания людей [7]. Во всем мире психические расстройства являются наиболее распространенной причиной утраты трудоспособности. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в индустриально развитых странах психическими расстройствами объясняются пять из 10 основных причин утраты трудоспособности; например, униполярное большое депрессивное расстройство занимает в этом списке первое место [8-10].

Хотя различные методы лечения, например антидепрессанты или психотерапия, в значительной степени снижают тяжесть депрессии у большинства пациентов, у многих, тем не менее, наблюдаются резидуальные симптомы даже после продолжительных периодов лечения [11]. К сожалению, в отличие от таких заболеваний, как диабет или артериальная гипертензия, при которых конечная цель лечения четко определена, пациенты и клиницисты испытывают определенные затруднения в определении желаемых целей лечения депрессии и момента их достижения. Цель этой статьи — проанализировать природу расстройств настроения в их связи с симптоматическим и функциональным выздоровлением, а также предложить рабочую модель для понимания и оценки результатов лечения.

Около 10 лет назад была создана согласительная комиссия, призванная определить такие термины, как «реакция на лечение» — в типичном случае она определяется как 50%-е снижение количества баллов по Оценочной шкале депрессии Гамильтона, состоящей из 17 пунктов (Ham-D), и «ремиссия» — обычно не более семи баллов по этой же шкале [12]. Возможные показатели по Шкале Гамильтона колеблются от 0 до 52 баллов, при этом более высокие показатели свидетельствуют о более тяжелой депрессии. Ремиссию определяют как минимально выраженные симптомы по Ham-D, ко торые, как считается, не препятствуют нормальному функционированию. Последние исследования показали, что у многих пациентов, которые проходят лечение, не добиваются этого уровня восстановления, как следствие, они не полностью восстанавливают прежний уровень социального и профессионального функционирования, например возвращение к труду [7, 13]. Поэтому точная оценка резидуальной симптоматики крайне важна для лечения депрессии.

В прошлом лечение депрессии в основном находилось в компетенции психиатрических служб. Однако внедрение в течение последних 10 лет новых антидепрессантов, несомненно более безопасных и малотоксичных, позволило переместить лечение острой депрессии в первичное звено медицинской помощи. Поскольку некоторых больных удается эффективно лечить в службах первичного звена медицинской помощи, создается терапевтическое «сито», поэтому психиатрические службы в основном занимаются пациентами с терапевтически резистентным заболеванием, у которых гораздо труднее добиться полного выздоровления.

Следовательно, проблема состоит в том, что многие пациенты не достигают быстрого или полного выздоровления, и врач вынужден принимать решения, касающиеся лечения, в ситуации, когда в эмпирической литературе можно найти очень мало необходимых сведений и указаний. Данные исследований подтверждают целесообразность применения отдельных методов лечения, однако лишь несколько исследований посвящены сравнительному анализу их эффективности. В этой статье мы предлагаем врачам метод оценки резидуальных симптомов депрессии, ориентированный на повышение качества подбора лечения для того или иного симптомокомплекса.

В этом разделе мы определим понятие настроения и то, как его различные измерения связаны с тревожными и депрессивными расстройствами. Учитывая результаты эмпирических исследований и теоретические модели Watson и коллег [14, 15], а также принимая во внимание работы других исследователей [16], мы полагаем, что, несмотря на различия между упомянутыми категориями, между ними есть и много общего. В этой связи мы предлагаем континуальный, а не категориальный подход к пониманию расстройств настроения и тревожных расстройств. Понимание этих измерений настроения и лежащих в их основе физиологических процессов может быть полезно для предсказания реакций на фармакологическое лечение.

Весьма сложная система эмоциональных реакций описывалась ранее [17]. Однако когда эмоции наблюдаются в контексте поведенческих реакций, возникает более простая, двухфакторная модель. Для характеристики этих двух эмоционально-мотивационных систем используется множество терминов, однако первую можно определить как аппетитивную, предполагающую приближение к положительным стимулам, а вторую — как защитную, предполагающую адаптивные проявления поведения в условиях опасности [17]. Когда развивается аппетитивная или защитная поведенческая реакция, активируются и более глубинные реакции возбуждения.

Lang и коллеги [17] предлагали рассматривать тревожные расстройства как результат деятельности мотивационных структур мозга, связанных с защитной реакцией. Например, эмоциональные реакции на раздражители, вызывающие фобию, включают сильный страх и сопутствующее физиологическое возбуждение (сердцебиение и учащенное дыхание), аналогичное состоянию животных, которым предъявляется внешний угрожающий раздражитель.

Другие расстройства, например генерализованное тревожное расстройство, не настолько тесно связаны с эмоциональными и поведенческими реакциями на непосредственную угрозу. Однако избегающее поведение или заторможенность также можно рассматривать как часть условно-рефлекторной реакции страха, при которой симптомы тревоги могут возникать в предчувствии контакта с угрозой [18]. Как отмечают Lang и коллеги [18], «страх обычно представляет собой реакцию на явную угрозу…. Тревога обычно описывается как более общее состояние дистресса, более длительное, вызываемое менее очевидными причинами, приводящее к физиологическому возбуждению, но часто без организованного функционального поведения».

Взятые в более чистом виде, депрессивные симптомы включают в себя подавление эмоциональных и физиологических реакций на вознаграждающие стимулы. Таким образом, ключевой компонент депрессии — относительное снижение интенсивности стремления приближаться к вознаграждающим внешним стимулам, например к пище или к сексуальному партнеру. Некоторые экспериментальные (на животных) поведенческие модели депрессии предполагают именно такие проявления поведения [17, 18]. Таким образом, возникают три эмоциональные реакции: острое физиологическое возбуждение, характеризующееся паникой или сильным фобическим страхом, хронические тревожные реакции на предполагаемую угрозу и эмоциональная реакция на вознаграждение.

Но можем ли мы провести параллель с психопатологической симптоматикой у человека? В течение последних 15 лет было опубликовано огромное количество данных о природе регуляции настроения и о его расстройствах [19, 20]. Интерес к этой области в какой-то степени был вызван частично совпадающими симптомами депрессии и тревоги. Отмечается выраженная симптоматическая и диагностическая коморбидность тревожных и депрессивных расстройств. Кроме того, указанные расстройства отличаются сходной реакцией на лечение, например на когнитивно-поведенческую терапию или на фармакологическое лечение, в частности на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [14, 21]. Недавно проводившиеся исследования показали, что в формирование как депрессивных, так и тревожных расстройств вовлечены общие фундаментальные субстраты человеческих эмоций.

Такой взгляд подтверждается феноменологическими, генетическими и нейробиологическими данными. Явное пересечение существует и между диагностическими критериями депрессивных и тревожных расстройств [16]. Тем не менее наблюдается и существенное слияние тревожных и депрессивных расстройств как на индивидуальном уровне (сочетание тревожных и депрессивных расстройств в разные периоды жизни человека), так и в пределах семьи [22-26].

Таблица 1. Компоненты Вопросника симптомов тревоги и нарушений настроения, которые иллюстрируют трехкомпонентную модель расстройств настроения1

1 Адаптировано с разрешения [14, 15]. Полное содержание Вопросника симптомов тревоги и нарушений настроения можно получить по адресу: david-watson@uiowa.edu или la-clark@uiowa.edu

Кроме того, результаты нескольких исследований показывают, что генерализованное тревожное расстройство и большое депрессивное расстройство имеют общие ге нетические корни и что различия между этими состояниями определяются скорее средовыми, чем генетическими факторами [22-24]. Например, было показано, что стрессогенные события повышают вероятность развития и тревожных, и депрессивных симптомов, но множественные стрессоры, переживаемые в течение короткого промежутка времени, явно усиливают восприимчивость именно к депрессии [27]. Наконец, получены доказательства значительной общности нейробиологических факторов, особенно признаков повышения адренергической активности и концентрации кортизола в крови [28]. В совокупности все приведенные данные поддерживают представление о генетическом и физиологическом континууме между тревогой и депрессией.

Исследования человеческих эмоций убедительно доказали состоятельность трехкомпонентной модели расстройств настроения и тревожных расстройств, что отражено в табл. 1. Clark и Wilson, а также их коллеги [14, 15, 19, 20] разработали Вопросник симптомов тревоги и нарушений настроения (Mood and Anxiety Symptom Questionnaire, MASQ) для оценки измерений более высокого порядка: общего дистресса; тревожного возбуждения, или соматической тревоги; ангедонии и положительных эмоций [14, 15]. Изначально вопросы отбирались на основе предшествующей теоретической и эмпирической работы над аспектом многомерности эмоций и структуры психопатологической симптоматики [19, 29].

Затем отдельные ответы подвергались факторному анализу, который четко выявил три перечисленных ранее измерения, подтверждающие трехкомпонентную модель [14]. Компоненты каждого измерения отличаются высокой перекрестной корреляцией, в то время как корреляция между измерениями сравнительно невелика.

Изучение вопросов MASQ помогает получить более конкретное представление о симптомах и об аффективных состояниях, являющихся индикаторами измерений настроения: общего дистресса, ангедонии или недостаточной выраженности положительных эмоций, а также соматической тревоги. В табл. 1 перечислены избранные компоненты MASQ, относящиеся к указанным трем измерениям высокого порядка. Три подшкалы MASQ описывают измерение высокого порядка, а именно генерализованный (общий) дистресс: тревогу, депрессию и смешанные состояния. Они позволяют оценить аффективные состояния или симптомы, которые обычно связаны соответственно с тревогой, депрессией или со смешанным тревожно-депрессивным синдромом.

Однако указанные три подшкалы отличаются высокой корреляцией друг с другом, например в выборке из 480 пациентов [14] r = 78 для подшкал депрессии и тревоги, а компоненты всех трех подшкал формируют более широкое измерение настроения — генерализованный дистресс. Таким образом, все три подшкалы скорее всего отражают признаки, общие для тревожных и депрессивных пациентов, а не различия между депрессивными и тревожными расстройствами. Вполне вероятно, что многие психопатологические симптомы соответствуют повышенным баллам для признаков генерализованного дистресса.

Наоборот, шкалы, которые формируют такие измерения настроения, как ангедония и соматическая тревога, отличаются большей дискриминантной валидностью. По сравнению с общим дистрессом ангедония более специфична для депрессии. Другими словами, корреляция между ангедонией и показателями депрессии обычно гораздо выше, чем корреляция между ангедонией и оценками тревоги [14]. Ангедония отражает эмоциональное измерение мотивации, энергии, а также удовольствия, которое объясняет активное приближение — в отличие от избегания — к вознаграждающим стимулам внешней среды. Мы можем легко увидеть, что подавление аппетитивных эмоций и поведенческих проявлений более специфично для депрессивных расстройств.

Как показано в табл. 1, тревожное возбуждение, проявляющееся в основном соматическими признаками тревоги, в большей степени коррелирует с показателями тревожного расстройства, особенно панического, чем с показателями депрессии [14]. Подшкала тревожного возбуждения точнее всего отображает острую реакцию страха на описанные выше специфические средовые раздражители. К подобным результатам — обнаружению корреляции между специфическими шкалами MASQ — также приходят Watson и коллеги [14]. При изучении пяти выборок пациентов и здоровых людей оказалось, что средний коэффициент корреляции между подшкалами тревоги и депрессии составил 0,69, в то время как между подшкалами тревожного возбуждения и ангедонии — всего лишь 0,34. Таким образом, подшкалы тревожного возбуждения и ангедонии обладают большей дискриминантной валидностью. Это наблюдение также подтверждает тот факт, что такое измерение настроения, как дистресс, является общим для тревожных и депрессивных расстройств.

В нескольких эмпирических исследованиях проверялась описанная трехкомпонентная модель настроения в процессе изучения пациентов, страдающих депрессивными и тревожными расстройствами. Несмотря на некоторые непредвиденные осложнения, в целом полученные результаты подтвердили достоверность модели.

Например, Brown и коллеги [16] провели факторный анализ самоотчетов большой группы пациентов, страдавших депрессивными и тревожными расстройствами. Они обнаружили, что генерализованный дистресс, измерение настроения более высокого порядка, был связан с тревожными и депрессивными расстройствами. С другой стороны, соматическая тревога была более специфична для панических атак. Положительные эмоциональные факторы в обратной пропорции распределились между депрессией и социальной фобией, заставляя предположить, что ангедония или недостаточно выраженные положительные эмоции связаны с симптомами, которые ассоциируются как с депрессией, так и с избегающим поведением, свойственным социальной фобии. Результаты нескольких дополнительных исследований также подтверждают трехкомпонентную модель Watson, Clark и их коллег [20].

Трехкомпонентная модель имеет эвристическое значение для исследователей и врачей. Во-первых, она помогает учесть симптомы, являющиеся общими для тревоги и депрессивных расстройств. Высокие уровни дистресса можно рассматривать как отражение общего комплекса признаков тревоги и депрессии, в то время как ангедония и соматическая тревога отражают уникальные аспекты соответственно депрессии и панических расстройств. Тот факт, что симптомы дистресса представляют собой общие или пересекающиеся признаки тревоги и депрессии, совпадает с представлением об этих симптомах как о континуальных, а не категориальных элементах психопатологии [14, 30].

Во-вторых, трехкомпонентная модель важна для врачей и ученых, которые заинтересованы в улучшении результатов лечения. Если такие измерения депрессии, как генерализованный дистресс и ангедония, можно отделить друг от друга, изменения в одном из них не обязательно будут мощным предиктором изменений в другом. Другими словами, у страдающего депрессией пациента ослабление выраженности отрицательного аффекта возможно без сопутствующего улучшения настроения. Таким образом, подчеркивается значимость раздельной и полной оценки указанных измерений депрессии, а также использования методов лечения, нацеленных на то или иное измерение.

Одной из причин того, что количественные показатели (полученные, например, с использованием MASQ) важны для оценки результатов лечения, является высокий уровень взаимной корреляции типичных оценок тревожных и депрессивных расстройств [15]. Лица либо с тревогой, либо с депрессией демонстрируют одинаково повышенный уровень симптоматики по показателям оценочных шкал как тревоги, так и депрессии, например по HAM-D и Оценочной шкале тревоги Гамильтона. Вполне возможно, что многие шкалы для оценки степени выраженности депрессии и тревоги содержат множество вопросов, касающихся общего дистресса, и поэтому с их помощью нельзя дифференцировать измерения настроения. Следовательно, доказательства симптоматического улучшения, основанные на полученных с использованием таких инструментов показателях, как раз и отражают уменьшение выраженности симптомов генерализованного дистресса, общих и для тревоги, и для депрессии.

Измерения настроения и реакция на антидепрессанты

Следующий вопрос — является ли знание об измерениях настроения значимым или полезным при принятии решений, касающихся лечения? Здесь мы рассмотрим информацию о взаимосвязи между нейрохимическими процессами, которые объясняют действия антидепрессантов, и измерениями настроения. И в человеческой, и в экспериментальной моделях психопатологии симптомы общего дистресса и соматической тревоги, по-видимому, в значительной степени зависят от функционирования серотониновой системы (5-НТ) [31, 32]. Результаты исследований показали, что такие препараты, как метахлорфенилпиперазин — агонист 5-НТ1В/2А/2С-рецепторов [33], и 8-гидрокси-2[ди-n-пропиламино]тертралин — агонист 5-НТ1А-рецепторов [34], вызывают тревогу как у людей, так и у животных, что свидетельствует о важной роли указанных рецепторов в формировании тревоги.

Более того, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и модуляторы серотониновых рецепторов — например, миртазапин и нефазодон — редуцируют симптомы тревоги и панических расстройств [35] у людей, а у животных подавляют поведение, связанное с тревогой [32]. В совокупности эти данные подтверждают, что серотонин играет важную роль в модуляции реакций дистресса и соматической тревоги. Учитывая рассуждения Petty и коллег [30], такая роль может отражать тот факт, что серотонин участвует в более обширных процессах поддержания эмоционального и поведенческого гомеостаза в стрессовых условиях.

Полученные данные свидетельствуют о том, что антидепрессанты, действующие через серотониновые системы, в основном влияют на генерализованный (общий) дистресс [36]. Например, Knutson и коллеги [37], используя двойной слепой метод, в течение четырех недель назначали либо пароксетин, либо плацебо в группе здоровых добровольцев. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приводили к ослаблению проявлений общего дистресса, однако существенных изменений в интенсивности положительных эмоций не отмечалось. Результаты клинических исследований по изучению действия СИОЗС на специфические симптомы также довольно однородны. Bodkin и коллеги [38] обнаружили, что СИОЗС существенно снижали интенсивность панических приступов и тревоги у 18 из 20 пациентов, страдающих депрессией. Однако у этих пациентов не отмечалось повышения энергетического потенциала. Десять из 21 пациента сообщили о повышении жизненного тонуса в результате лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Данные этих наблюдений отличаются от результатов, полученных при применении трициклических антидепрессантов, которые, как правило, действуют через комбинированные серотонин- и норедранергические механизмы, влияя на широкий спектр симптомов, включая те, которые связаны с дистрессом и аппетитивной мотивацией [39]. Если учитывать трехкомпонентную модель, то такие результаты предполагают, что СИОЗС снижают уровень общего дистресса и тревожного возбуждения и не влияют на ангедонию, возможно, они даже немного усугубляют течение этих симптомов. Такой вывод подчеркивает важность оценки влияния лекарственных препаратов на конкретные компоненты депрессии.

В качестве предостережения мы хотим добавить, что, несмотря на сильную корреляцию между серотонинергическими функциями и подавлением общего дистресса и отрицательного аффекта, специфичность такой связи остается неясной. Как подчеркивают некоторые авторы [40, 41], альтернативный подход заключается в том, что основные ингибиторные действия серотонина сводятся к модуляции как отрицательного, так и положительного аффекта. В соответствии с этим взглядом Zald и Depue [41] в ходе недавно проводившихся исследований обнаружили, что среди здоровых добровольцев максимальная реакция пролактина на введение d,l-фенфлурамина (агонист серотонина) как мера реактивности серотонинергической системы отрицательно коррелировала с показателями ежедневной оценки отрицательных (r = -0,42) и положительных (r = -0,47) эмоций. Эти данные совпадают с представлением о роли серотонина, рассматриваемой в более широком контексте эмоциональной регуляции. Такая регуляция обычно обозначается как эмоциональные ограничения, т. е. подавление как положительных, так и отрицательных эмоций, равно как и других когнитивных и аффективных процессов [40]. Приведенные данные вносят некоторую сумятицу в представление о точном влиянии СИОЗС на конкретные симптомы депрессии.

Однако учитывая описанные выше два противоположных мнения о действиях серотонина или лекарственных препаратов, например СИОЗС, — а именно то, что они оказывают относительно избирательное действие на отрицательный аффект либо подавляют и отрицательные, и положительные эмоции, — СИОЗС не должны быть препаратами выбора, если основной целью является лечение ангедонии и усиление положительного аффекта. Подавление и положительных, и отрицательных эмоций серотонином объясняет «уплощенность» настроения, которая наблюдается у некоторых пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Результаты многочисленных фундаментальных исследований позволяют предположить, что в основе тревоги лежат норадренергические механизмы [42-46]. Установлено, что норадренергические препараты также снижают выраженность симптомов панического расстройства [47, 48], возможно, через влияние на активность голубоватого места [45]. Однако исследование Pohl и коллег [49] показало, что, несмотря на наличие противопанических свойств у антидепрессанта дезипрамина, после его приема у пациентов, страдающих паническим расстройством, усиливались отдельные побочные симптомы, связанные с тревогой (например, невротическое дрожание). Кроме того, было установлено, что противотревожное действие имипрамина при лечении генерализованного тревожного расстройства оказалось обратно пропорциональным концентрации метаболита дезипрамина [50]. Таким образом, норадренергические препараты могут приводить к конкретным положительным результатам при лечении пациентов, страдающих паническим расстройством, хотя при кратковременном применении они несколько усугубляют симптомы тревоги.

Напротив, некоторые авторы полагают, что положительный аффект в большей степени зависит от активности катехоламиновой системы, особенно от обмена дофамина [51]. Depue и коллеги [52] показали, что положительные эмоции связаны с дофаминергической активностью, особенно со снижением концентрации пролактина и увеличением частоты спонтанных миганий в ответ на применение бромокриптина — агониста дофаминовых рецепторов. Получены данные, подтверждающие, что указанные изменения отражают функциональную активность дофаминергической системы, которая, возможно, является результатом связей между признаком положительных эмоций и чувствительностью постсинаптических дофаминовых рецепторов. Это, в свою очередь, совпадает с имеющимися представлениями о взаимосвязи дофамина и мозговой системы вознаграждений.

Однако, как считают Salamone и коллеги [11], дофаминергическая активность проявляется не столько в приятных переживаниях, сколько в формировании поведения, позволяющего достигать таких переживаний. Например, антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (например, пимозид и галоперидол) не уменьшают приятных переживаний при их низкой «цене», т. е. когда препятствия для их получения отсутствуют. Однако вследствие снижения дофаминергической активности — например, в nucleus accumbens — у крыс уменьшается стремление преодолевать препятствия с целью получения пищи. Следовательно, дофамин, как оказывается, более тесно связан с целенаправленным поведением, отражающим повышенную аппетитивную мотивацию, чем с удовольствием получения вознаграждений как таковых [11].

На основании приведенных данных можно ожидать, что фармакологические препараты или другие биологические манипуляции, влияющие на дофаминергическую систему, в большей степени будут воздействовать на ангедонию. В совокупности эти данные позволяют сделать вывод, что серотонин более важен для модуляции реакции страха (например, общего дистресса), тогда как дофамин более тесно связан с ангедонией или, конкретнее, с низкой мотивацией.

Механизмы действия антидепрессантов

Механизмы действия известных антидепрессантов включают усиление передачи моноаминов (например, серотонина, норадреналина и дофамина), а также антагонистическое взаимодействие с серотониновыми рецепторами [53]. Первый класс включает блокаторы обратного захвата, такие как трициклические препараты и СИОЗС, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), а также миртазапин, антагонист 2-рецепторов, который вызывает высвобождение и норадреналина, и серотонина. Последний класс включает антагонисты 5-НТ2-рецепторов (нефазодон, тразодон) и миртазапин, который так же блокирует 5-НТ3-рецепторы. Следовательно, непосредственный механизм действия всех доступных на сегодня антидепрессантов предполагает регуляцию синаптической передачи через моноаминовую систему.

Многие лекарственные препараты отличаются относительно избирательным действием на одну из моноаминергических систем. Например, СИОЗС в основном действуют на обмен серотонина, а ребоксетин и дезипрамин — на обмен норадреналина. Однако прежде чем предполагать истинную избирательность действия указанных препаратов, следует помнить о том, в центральной нервной системе моноамины используются одновременно и отчасти в одних и тех же подсистемах [54]. Другими словами, моноамины регулируют друг друга. Так, в системах переднего мозга и норадреналин, и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) увеличивают высвобождение и дофамина, и серотонина [55].

Влияние СИОЗН на серотонин и дофамин можно объяснить тем фактом, что норадреналин, действуя через 1-рецепторы, может вызывать высвобождение указанных нейротрансмиттеров [54]. Однако кроме того, белок, переносчик норадреналина (сайт обратного захвата), обладает выраженным аффинитетом к обратному захвату дофамина [56]. Таким образом, СИОЗН являются также ингибиторами обратного захвата дофамина. Описанная модель подтверждается данными Karson [57] о том, что частота спонтанных миганий (как уже сообщалось, показатель активности дофаминовых систем переднего мозга) возрастала среди страдающих депрессией пациентов, которым назначали трициклические антидепрессанты. Таким образом, ожидается, что усиление нор­адреналиновой передачи — блокадой обратного захвата или замедлением метаболизма норадреналина за счет блокады моноаминоксидазы — должно повышать не только уровень возбуждения за счет норадреналиновых механизмов [58], но и мотивацию к получению вознаграждений благодаря воздействию на дофаминергические системы.

Взаимодействие серотонина с норадреналином и дофамином еще более многообразное, что связано со сложностью системы серотониновых рецепторов (в сравнении с катехоламиновой системой). Например, было показано, что серотонин и усиливает, и тормозит дофаминергическую активность лобной коры и nucleus accumbens в зависимости от того, какой подтип серотонинового рецептора активируется [21]. Ингибирование дофамина серотонином — прежде всего через 5-НТ2С-рецепторы [59-61] — может объяснить, почему селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с высокой избирательностью действия снижают высвобождение дофамина в лобной коре или в nucleus accumbens [62, 63] и ослабляют стремление у животных к получению награды [64-66].

Это действие препаратов может проявляться одновременно с действием, вызывающим уплощение аффекта у некоторых пациентов, что подтверждает наличие связи между серотонином и снижением активности дофамин­ергических систем, как это описано Depue и коллегами [40]. В клиническом плане важно помнить, что не у всех пациентов, получающих СИОЗС, будет отмечаться уплощение аффекта. Однако наши наблюдения показывают, что нередко причиной неудачи лечения одним из описываемых препаратов является отсутствие положительных сдвигов именно в ангедонии, переживаемой многими пациентами, страдающими депрессией.

Несомненно, депрессия является серьезным заболеванием, приводящим к нарушению функционирования в не меньшей, а возможно, и в большей степени, чем другие расстройства [7, 67]. Более того, как мы убедились, простое редуцирование симптомов заболевания не приводит к полному функциональному восстановлению. Мы считаем, что вполне возможно разделить симптомы депрессии на два сравнительно независимых конструкта — общий дистресс и ангедонию. Разделяя симптомы на группу связанных с тревогой симптомов (страх, отрицательные навязчивые переживания и тревожное настроение) и группу симптомов сниженного чувства удовольствия и низкой мотивации, мы получаем теоретическую модель для оценки адекватности реакции на лечебные вмешательства и для определения дальнейших шагов в лечении.

Как отмечалось, шкалы для оценки депрессии обычно больше отражают такое измерение настроения, как общий дистресс [15], за счет другого измерения — положительного аффекта. Такие оценочные инструменты, как Шкала социальной адаптации (Social Adaptation Scale, SAS) [67] и Шкала самооценки социальной адаптации (Social Adaptation Self-Evaluation Scale, SASE) [68], полезны для некоторых врачей при оценке резидуальных нарушений в таких значимых для социальной деятельности сферах, как, например, работа, домашнее хозяйство и выполнение родительских обязанностей. Можно считать, что эти сферы функционирования, в свою очередь, связаны с таким измерением, как положительные эмоции-высокий уровень мотивации.

Stahl [69] в недавно проведенном исследовании предложил как альтернативу этим довольно сложным оценочным инструментам простой клинический метод оценки функционального результата лечения. Следует задать вопрос: «В каких трех важных событиях в своей жизни вы проявляете активность, когда здоровы, и не проявляете при депрессии или тревоге?». Оценка названных пациентом событий в течение определенного времени может дать простую, но эффективную оценку результата функционирования, связанного с мотивацией.

Тщательная оценка результата лечения на уровне симптомов и функционирования часто позволяет осознать, что при проведении лечения любым антидепрессантом пациенты достигают лишь частичного улучшения. И тогда встает вопрос: «А что же дальше?». В этот момент «функциональная оценка», т. е. вопрос: «Вернулось ли ваше функционирование к прежнему уровню?», выводит нас на стадию обсуждения дальнейшей стратегии лечения.

Частота реакций на лечение, т. е. вероятность того, что состояние пациента изменится в лучшую сторону по сравнению с исходным уровнем, не слишком различается при применении различных антидепрессантов. Однако частота случаев ремиссии — или полного выздоровления — варьируется в зависимости от принимаемого антидепрессанта. В частности, при использовании трициклических антидепрессантов в терапии пациентов, страдающих тяжелыми формами депрессии (особенно меланхолией), удается достичь ремиссии гораздо чаще, чем при лечении СИОЗС [70-72]. Более того, было продемонстрировано, что венлафаксин незначительно, но достоверно чаще по сравнению с СИОЗС вызывает ремиссию [73].

В недавно проведенном анализе всех клинических испытаний, в которых сравнивали венлафаксин с СИОЗС (флуоксетином, пароксетином и флувоксамином), Thase и коллеги [73] обнаружили частоту ремиссий на уровне 45% в группе пациентов, принимавших венлафаксин, по сравнению с 35% в группе принимавших СИОЗС и 25% — в группе плацебо. Различие между этими препаратами некоторые авторы объясняют комбинированным действием на серотонин и норадреналин [69], хотя это утверждение спорно [74]. Учитывая представленные в статье данные, можно рассчитывать, что комбинирование серотонинергических и норадренергических механизмов действия расширяет влияние антидепрессантов благодаря воздействию на обе группы симптомов — связанные с усилением удовольствия и поиска удовольствий в окружении и связанные с переживанием дистресса.

Такую точку зрения подтверждает то, что комбинирование норадренергического антидепрессанта (например, дезипрамина [75] или бупропиона [76, 77]) с СИОЗС усиливает антидепрессивный эффект при лечении пациентов, которым раздельное назначение указанных препаратов не помогло. Это несомненно свидетельствует о том, что состояние некоторых пациентов, страдающих депрессией и не реагирующих на препарат одной группы, может существенно измениться при лечении комбинацией серотонина и норадреналина, что, в свою очередь, предполагает возможность достижения более глубокого влияния как на симптомы дистресса, так и на признаки положительной мотивации.

Становится ли некоторым пациентам лучше после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина? Один из возможных ответов таков: улучшается состояние пациентов с атипичной депрессией. Для этого подтипа депрессии характерны обратимые вегетативные симптомы: гиперсомния, гиперфагия, постоянная усталость и увеличение массы тела. К другим выраженным признакам атипичной депрессии можно отнести тревогу и положительную реактивность настроения, т. е. склонность к кратковременному улучшению настроения после положительного переживания [78-80]. Было показано, что пациенты с атипичной депрессией лучше реагируют на ИМАО, чем на трициклические антидепрессанты [78]. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина также превышает эффективность трициклических антидепрессантов [81] и практически такая же, как у ИМАО [82]. С другой стороны, последнее крупное клиническое испытание показало, что эффективность имипрамина и флуоксетина превышает эффективность плацебо и практически одинаковая у обоих препаратов [83]. Как отмечалось, дезипрамин, наиболее «чистый» норадренергический метаболит имипрамина, на самом деле снижает противотревожное действие имипрамина у пациентов, страдающих тревожным расстройством [50]. Следовательно, положительное влияние имипрамина на тревогу опосредуется через серотонинергические механизмы [50].

В подтверждение участия серотонина в механизмах развития дистресса при атипичной депрессии McGrath и коллеги [48] продемонстрировали, что гепирон, частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, сходный с противотревожным препаратом буспироном, намного превосходил плацебо в группе пациентов с атипичной депрессией. Частота положительной реакции составляла соответственно 62 и 20%. В совокупности эти данные доказывают, что серотонинергические антидепрессанты, включая СИОЗС, ИМАО и, возможно, имипрамин и гепирон, вызывают положительные изменения при атипичной депрессии.

В целом эти данные свидетельствуют о том, что меланхолия, для которой характерны ярко выраженные соматические симптомы и стойкая ангедония, лучше реагирует на норадренергические (или на смешанные норадренергические и сеоротонинергические) препараты. Тревога же и реактивное эмоциональное расстройство в большей степени поддаются воздействию серотонинергических препаратов. Приведенные доказательства могут стать основой для создания теоретической модели лечения депрессии.

При лечении резистентных форм депрессии ключевой вопрос такой: «Какой следующий шаг?». Есть множество возможностей, включая использование других типов монотерапии и добавления других препаратов. Недавно был опубликован достаточно полный обзор таких методов [85-88]. Если депрессия разрешилась не полностью, то какие симптомы остаются? Хотя у многих пациентов наблюдаются резидуальный дистресс и ангедония, нередко один из этих симптомов все же преобладает.

Liеbowitz [89] полагал, что депрессия с выраженной тревогой или атипичными симптомами хорошо лечится такими серотонинергическими препаратами, как ИМАО или СИОЗС. Как отмечалось, серотонинергические препараты могут быть более предпочтительными при симптомах дистресса, а при некоторых обстоятельствах они существенно ухудшают течение симптомов, относящихся к сфере удовольствия и мотивации. С другой стороны, учитывая эффективность трициклических антидепрессантов именно при меланхолии, катехоламины (норадреналин и дофамин) в такой ситуации могут быть более предпочтительными.

Хотя мы не можем провести абсолютную дихотомию, описанные наблюдения могут стать основой для принятия решений о дальнейшем лечении. Новизна же состоит в том, что при преобладании резидуальных симптомов дистресса первым шагом должно быть фармакологическое воздействие на серотонинергическую систему. Если же налицо отсутствие аппетитивной мотивации, следует отдать предпочтение катехоламинам, как показано в табл. 2. Даже если в аппетитивной мотивации дофамин играет важную роль, взаимодействие между норадреналин- и дофаминергической системами позволяет предположить, что препараты, влияющие на обмен норадреналина, косвенно повлияют и на дофаминовые системы.

Как отмечалось, многие антидепрессанты оказывают действие через серотониновые механизмы, поэтому выбирая антидепрессант, блокирующий обратный захват серотонина или являющийся антагонистом серотониновых рецепторов, можно рассчитывать на редуцирование симптомов дистресса [53]. Однако методы добавления других препаратов, которые усиливают действие серотониновых систем, могут быть полезны в тех случаях, когда в клинической картине доминируют симптомы ди­стресса. Поэтому при лечении пациентов с высоким уровнем дистресса может быть целесообразным переход к более мощному серотонинергическому препарату или использование потенцирующего препарата, например лития [90-92] и буспирона, серотонинергические эффекты которых известны.

Таблица 2. Терапевтическая эвристика для прогнозирования лечебных эффектов на основе механизма действия лекарственных препаратов

1 Клинический эффект ингибирования обратного захвата дофамина этими препаратами не известен.

2 Получены данные, подтверждающие эффективность этих двух соединений. Другие новые антипсихотические препараты, например клозапин, кветиапин и зипразидон, также могут быть эффективными.

У многих пациентов отмечаются резидуальные симптомы, имеющие отношение к уровню энергетического потенциала и аппетитивной мотивации. Для таких пациентов наша модель предполагает использование катехоламинергических антидепрессантов в качестве монотерапии. Однако могут быть полезны и препараты, оказывающие потенцирующее действие посредством катехоламинергических механизмов, например дезипрамин и бупропион [94, 95], или психостимуляторы, например метилфенидат и метамфетамин [96], в комбинации с серотонинергическими препаратами. Недавно было продемонстрировано, что атипичные антипсихотические препараты оказывают потенцирующее действие в комбинации с СИОЗС, назначаемыми для лечения группы пациентов, страдающих терапевтически резистентной непсихотической формой монополярной депрессии [97].

Например, Ostroff и Nelson [98] сообщили, что добавление рисперидона к СИОЗС повышало эффективность лечения у восьми пациентов, страдающих терапевтически резистентной формой депрессии. Shelton и коллеги [97] провели клиническое испытание, в котором изучалась эффективность добавления оланзапина к флуоксетину в лечении пациентов, страдающих терапевтически резистентной депрессией. Ни СИОЗС, ни СИОЗН не привели к улучшению состояния участников этого испытания, поэтому им назначили флуоксетин в повышающейся дозе (от 40 до 60 мг/сутки). Пациентов, состояние которых не изменилось, случайным образом распределили в три группы: первая получала флуоксетин и плацебо, вторая — от 5 до 20 мг/сутки оланзапина и плацебо, а третья — комбинацию флуоксетина и оланзапина. Комбинированное лечение вызвало быструю терапевтическую реакцию, которая сохранялась почти у половины пациентов в течение 16 недель наблюдения после прекращения лечения, чего не наблюдалось в других группах.

В аналогичном исследовании Zhang и коллеги [99] продемонстрировали, что при назначении комбинации флуоксетина с оланзапином или рисперидоном у крыс отмечалось выраженное повышение концентрации дофамина и норадреналина в лобной коре; при этом концентрация серотонина не изменялась. Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение может способствовать редуцированию резидуальных признаков недостаточности энергии и аппетитивной мотивации.

Не стоит лишний раз подчеркивать, что фармакотерапия должна оставаться основным методом лечения терапевтически резистентной депрессии. Также подтвердилась эффективность психотерапевтических методов, особенно когнитивно-поведенческой и межличностной терапии, в лечении депрессии. Несомненно, психотерапия должна дополнять лечение пациентов, не достигающих полной ремиссии при лечении антидепрессантами. В ходе недавно проводившегося исследования было показано, что адаптация когнитивной модели, названной методом когнитивно-поведенческого анализа, оказалась эффективной в комбинации с антидепрессантами при лечении пациентов, страдающих хронической депрессией.

Учитывая разнообразие вариантов психофармакологического и психотерапевтического лечения в современном мире, для большинства пациентов, страдающих депрессией, выздоровление, вероятно, является вполне реальной целью. Однако у нас должны быть инструменты, позволяющие узнать, что мы не достигли цели, и спланировать последующие шаги. Мы надеемся, что данная статья поможет нашему движению в этом направлении.

Важно помнить, что мы описали всего лишь рабочую модель и что в некоторых случаях может быть полезно назначение лития для лечения пациентов с признаками анергии и дезипрамина при лечении тревожных состояний. Многие исследования по изучению характеристик настроения, приведенные в данной статье, проводились в группах здоровых добровольцев и в группах пациентов исследовательских клиник. Следовательно, результаты не слишком надежно экстраполируются. Более того, приведенная модель не предполагает необходимости изменения лечения пациента, состояние которого улучшается, независимо от изначальных симптомов. Тем не менее при современном уровне наших знаний описанный теоретический подход может быть полезным при планировании первых этапов лечения. Вполне вероятно, что в будущем возникнет понимание более сложных отдельных фенотипов аффективных расстройств, что позволит выбрать более эффективное лечение.

Это исследование было поддержано грантом МН-01741 для Dr. Shelton и грантом МН-497590 для Dr. Tomarken из Национального института психического здоровья.

1. Robins LN, Helzer JE, Weissman MM, et al: Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Archives of General Psychiatry 41: 949-958, 1984.

2. Kessler RC, McGonagle KA. Zhao S, et al: Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey. Archives of General Psychiatry 51: 8-19, 1994.

3. Zis AP, Goodwin FK: Major affective disorder as a recurrent illness: a critical review. Archives of General Psychiatry 36:835-839, 1979.

4. Consensus Development Panel: NIMH/NIH consensus development conference statement on mood disorders: pharmacological prevention of recurrences. American Journal of Psychiatry 142: 469-476, 1985.

5. Klerman GL, Weissman MM: The course, morbidity, and costs of depression. Archives of General Psychiatry 49: 831-834, 1992.

6. Keller MB, Lavori PW, Mueller TI, et al: Time to recovery, chronicity, and levels of psychopathology in major depression. Archives of General Psychiatry 49: 809-816, 1992.

7. Hirschfeld RM, Montgomery SA, Keller MB, et al: Social functioning in depression: a review. Journal of Clinical Psychiatry 61: 268-275, 2000.

8. Murray CJL, Lopez AD (eds): Global Burden of Disease and Injury. Cambridge, Mass, Harvard University Press, 1996.

9. Lopez AD, Murray CC: The global burden of disease, 1990-2020. Nature Medicine 4:1241-1243, 1998.

10. Ustin TB: The global burden of mental disorders. American Journal of Public Health 89: 1315-1318, 1999.

11. Salomone DA, Keller MB, Leon AC, et al: Recovery from major depression: a 10-year prospective follow-up across multiple episodes. Archives of General Psychiatry 54: 1001-1006, 1997.

12. Frank E. Prien RF, Jarrett RB, et al: Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse, and recur­rence. Archives of General Psychiatry 48: 851-855, 1991.

13. Healey D, Healey H: The clinical pharmacologic profile of reboxetine: does it involve the putative neurobiological substrates of well being? Journal of Affective Disorders 51: 313-322, 1998.

14. Watson D, Weber K, Assenheimer JS, et al: Testing a tripartite model: I. evaluating the convergent and discriminant validity of anxiety and depression symptom subscales. Jour­nal of Abnormal Psychology 1: 3-14, 1995.

15. Watson D, Clark LA, Weber K, et al: Testing a tripartite model: II. exploring the symptom structure of anxiety and depression in student, adult, and patient samples. Journal of Abnormal Psychology 104: 15-25, 1995.

16. Brown TA, Chorpita BF, Barlow DH: Structural relationships among dimensions of the DSM-IV anxiety and mood disorders and dimensions of negative affect, positive affect, and autonomic arousal. Journal of Abnormal Psychology 107: 179-192, 1998.

17. Lang PJ, Bradley MM, Cuthbert BN: Emotion, motivation, and anxiety: brain mechanisms and psychophysiology. Biological Psychiatry 44: 1248-1263, 1998.

18. Lang PJ, Davis M, Lehman A: Fear and anxiety: animal models and human cognitive psychophysiology. Journal of Affective Disorders 61: 137-159, 2000.

19. Clark LA, Watson D: Tripartite model of anxiety and depression: psychometric evidence and taxonomic implica­tions. Journal of Abnormal Psychology 100: 316-336, 1991.

20. Mineka S, Watson D, Clark LA: Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders. Annual Review of Psychology 49: 377-412, 1998.

21. Shelton RC, Brown L: Mechanisms of action in the treatment of anxiety. Journal of Clinical Psychiatry 62(suppl 12): 10-15, 2000.

22. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, et al: Major depression and generalized anxiety disorder: same genes, (partly) dif­ferent environments? Archives of General Psychiatry 49: 1622, 1992.

23. Neale MC, Kendler KS: Models of comorbidity for multifactorial disorders. American Journal of Human Gene­tics 57: 935-953, 1995.

24. Kendler KS: Major depression and generalised anxiety disorder: same genes, (partly) different environments-revi­sited. British Journal of Psychiatry 30(suppl): 68-75, 1996.

25. Kendler KS, Davis CG, Kessler RC: The familial aggregation of common psychiatric and substance use disorders in the National Comorbidity Survey: a family history study. British Journal of Psychiatry 170: 541-548, 1997.

26. Hewitt JK, Silberg JL, Rutter M, et al: Genetics and developmental psychopathology: I. phenotypic assessment in the Virginia Twin Study of Adolescent Behavioral Deve­lop­ment. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines 38: 943-963, 1997.

27. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA: Stressful life events and major depression: risk period, long-term contex­tual threat, and diagnostic specificity. Journal of Nervous and Mental Disease 186: 661-669, 1998.

28. Boyer P: Do anxiety and depression have a common patho­physio­logical mechanism? Acta Psychiatrica Scandinavica Supplement 406: 24-29, 2000.

29. Watson D, Tellegen A: Toward a consensual structure of mo­od. Psychology Bulletin 98: 219-235, 1985.

30. Petty F, Davis LL, Kabel D, et al: Serotonin dysfunction disorders: a behavioral neurochemistry perspective. Journal of Clinical Psychiatry 57(suppl 8): 11-16, 1996.

31. Berendsen HH: Interactions between 5-hydroxytryptamine receptor subtypes: is a disturbed receptor balance contri­buting to the symptomatology of depression in humans? Pharma­cology and Therapeutics 66: 17-37, 1995.

32. Petty F, Kramer GL, Wu J: Serotonergic modulation of learned helplessness. Annals of the New York Academy of Sciences 821: 538-541, 1997.

33. Silverstone PH, Rue JE, Franklin M, et al: The effects of administration of mCPP on psychological, cognitive, cardiovascular, hormonal, and MHPG measurements in human volunteers. International Clinical Psychophar­maco­logy 9: 173-178, 1994.

34. Cervo L, Mocaer E, Bertaglia A, et al: Roles of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe and dorsal hippocampus in anxiety assessed by the behavioral effects of 8-OH-DPAT and S 15535 in a modified Geller-Seifter conflict model. Neuro­pharmacology 39: 1037-1043, 2000.

35. German JM, Kent JM: SSRIs and SMRIs: broad spectrum of efficacy beyond major depression. Journal of Clinical Psychiatry 60(suppl 4): 33-38, 1999.

36. Van Praag HM, Kahn R, Asnis GM, et al: Therapeutic indications for serotonin-potentiating compounds: a hypo­thesis. Biological Psychiatry 22: 205-212, 1987.

37. Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al: Selective alteration of personality and social behavior by serotonergic innervation. American Journal of Psychiatry 155: 137-145, 1997.

38. Bodkin JA, Lasser RA, Wines JD Jr, et al: Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial respon­ders to antidepressant monotherapy. Journal of Clinical Psychiatry 58: 137-145, 1997.

39. Katz MM, Koslow SH, Maas JW, et al: The timing, specificity, and clinical prediction of tricyclic drug effects in depression. Psychological Medicine 17: 297-309, 1987.

40. Depue RA, Spoont MR: Conceptualizing a serotonin trait: a behavioral dimension of constraint. Annals of the New York Academy of Sciences 487: 47-62, 1986.

41. Zaid DH, Depue RA: Serotonergic functioning correlates with positive and negative affect in psychiatrically healthy males. Personality and Individual Differences 30: 71-86, 2001.

42. Charney DS, Redmond DE Jr: Neurobiological mechanisms in human anxiety: evidence supporting central noradrenergic hyperactivity. Neuropharmacology 22: 1531-1536, 1983.

43. Bremner JD, Krystal JH, Southwick SM, et al: Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: I. preclinical studies. Synapse 23: 28-38, 1996.

44. Bremner JD, Krystal JH, Southwick SM, et al: Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: II. clinical studies. Synapse 23: 39-51, 1996.

45. Sullivan GM, Coplan JD, Kent JM, et al: The noradrenergic system in pathological anxiety: a focus on panic with rele­vance to generalized anxiety and phobias. Biological Psychi­atry 46: 1205-1218, 1999.

46. Tanaka M, Yoshida M, Emoto H, et al: Noradrenaline sys­tems in the hypothalamus, amygdala, and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies. European Journal of Pharmacology 405: 397-406, 2000.

47. Rosenbaum JF: Treatment of outpatients with desipramine. Journal of Clinical Psychiatry 45: 17-22, 1984.

48. Kalus О, Asnis GM, Rubinson E, et al: Desipramine treatment in panic disorder. Journal of Affective Disorders 21: 239-244, 1991.

49. Pohl R, Yeragani VK, Balon R, et al: The jitteriness syndrome in panic disorder patients treated with antidep­ressants. Journal of Clinical Psychiatry 2: 72-73, 1989.

50. McLeod DR, Hoehn-Saric R, Forges SW, et al: Therapeutic effects of imipramine are counteracted by its metabolite, desipramine, in patients with generalized anxiety disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 20: 615-621, 2000.

51. Depue RA, Collins P: Neurobiology and the structure of personality: dopamine, facilitation of incentive motivation, and extraversion. Behavioral and Brain Sciences 22: 491-569, 1999.

52. Depue RA, Luclana M, Arbisi P, et al: Dopamine and the structure of personality: relation of agonist-induced dopamine activity to positive emotionality. Journal of Personality and Social Psychology 67: 485-498, 1994.

53. Stahl SM: Selecting an antidepressant by using mechanism of action to enhance efficacy and avoid side effects. Journal of Clinical Psychiatry 59(suppl 18): 23-29, 1998.

54. Reith ME, Li MY, Yan QS: Extracellular dopamine, nore­pinephrine, and serotonin in the ventral tegmental area and nucleus accumbens of freely moving rats during intracerebral dialysis following systemic administration of cocaine and other uptake blockers. Psychopharmacology (Berlin) 134: 309-317, 1997.

55. Hajnal A, Mark GP, Rada PV et al: Norepinephrine microinjections in the hypothalamic paraventricular nucleus increase extracellular dopamine and decrease acetylcholine in the nucleus accumbens: relevance to feeding rein­for­cement. Journal of Neurochemistry 68: 667-674, 1997.

56. Pacholcyzk T, Blakely RD, Amara SG: Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human norad­re­na­line transporter. Nature 350: 350-354, 1991.

57. Karson CN: Oculomotor signs in a psychiatric population: a preliminary report. American Journal of Psychiatry 136: 1057-1060, 1979.

58. Aston-Jones G, Rajkowski J, Cohen J: Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility. Biological Psychiatry 46: 1309-1320, 1999.

59. De Deurwaerdere P, Spampinato U: Role of serotonin2A and serotonin2B/2C receptor subtypes in the control of accumbal and striatal dopamine release elicited in vivo by dorsal raphe nucleus electrical stimulation. Journal of Neurochemistry 73: 1033-1042, 1999.

60. Lucas G, Spampinato U: Role of striatal serotonin2A and serotonin2C receptor subtypes in the control of in vivo dopamine outflow in the rat striatum. Journal of Neuro­che­mistry 74: 693-701, 2000.

61. Lucas G, De Deurwaerdere P, Caccia S, et al: The effect of serotonergic agents on haloperidol-induced striatal dopamine release in vivo: opposite role of 5-HT and 5-HT receptor subtypes and significance of the haloperidol dose used. Neuropharmacology 39: 1053-1063, 2000.

62. Frisco S, Esposito E: Differential effects of acute and chronic fluoxetine administration on the spontaneous activity of dopaminergic neurones in the ventral tegmental area. British Journal of Pharmacology 116: 1923-1931, 1995.

63. Ichikawa J, Kuroki T, Meltzer HY: Differential effects of chronic Imipramine and fluoxetine on basal and amphe­tamine-induced extracellular dopamine levels in rat nucleus accumbens. European Journal of Pharmacology 350: 159-164, 1998.

64. Katz RJ, Carroll BJ: Intracranial reward after Lilly 110140 (fluoxetine HCl): evidence for an inhibitory role for sero­tonin. Psychopharmacology 1: 189-193, 1977.

65. Cazala P: Effects of Lilly 110140 [fluoxetine] on self-stimulation behavior in the dorsal and ventral regions of the lateral hypothalamus in the mouse. Psychopharmacology 71: 143-146, 1980.

66. Lee K, Kornetsky C: Acute and chronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimu­lation. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 60: 539-544, 1998.

67. Weissman MM: Beyond symptoms: social functioning and the new antidepressants. Journal of Psychopharmacology ll(suppl 4): S5-S8, 1997.

68. Bosc M, Dubini A, Polin V: Development and validation of a social functioning scale, the Social Adaptation Self-Evaluation Scale. European Neuropsychopharmacology 7: S57-S70, 1997.

69. Stahl SM: The 7 habits of highly effective psychophar­macologists: II. begin with the end in mind. Journal of Clinical Psychiatry 61: 327-328, 2000.

70. Roose SP, Classman AH, Attia E, et al: Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia. American Journal of Psychiatry 151: 1735-1739, 1994.

71. Perry PJ: Pharmacotherapy for major depression with melan­cholic features: relative efficacy of tricyclic versus selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Journal of Affective Disorders 39: 1-6, 1996.

72. Stahl SM: Are two antidepressant mechanisms better than one? Journal of Clinical Psychiatry 58: 339-340, 1997.

73. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL: Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. British Journal of Psychiatry 178: 234-241, 2001.

74. Shader RI, Fogelman SM, Greenblatt DJ: Newer anti­de­pressants: hypotheses and evidence. Journal of Clinical Psycho­pharmacology 17: 1-3, 1997.

75. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jr, et al: A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Archives of General Psychiatry 48: 303-307, 1991.

76. Sprenger D: Buspirone augmentation of a selective serotonin reuptake inhibitor: efficacy in two depressed patients with comorbid anxiety and type I alcohol dependence. Journal of Clinical Psychopharmacology 17: 425-426, 1997.

77. Marshall RD, Liebowitz MR: Paroxetine/bupropion combi­nation treatment for refractory depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 16:80-81, 1996.

78. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al: Columbia atypical depression: a subgroup of depressives with better response to MAOI than to tricyclic antidepressants or placebo. British Journal of Psychiatry Supplement 21: 30-34, 1993.

79. Stewart JW, McGrath PJ, Rabkin JG. et al: Atypical depression: a valid clinical entity? Psychiatric Clinics of North America 16: 479-495, 1993.

80. Cohen LJ: Rational drug use in the treatment of depression. Pharmacotherapy 17: 45-61, 1997.

81. Strata P, Bolino F, Cupillari M, et al: A double-blind parallel study comparing fluoxetine with imipramine in the treatment of atypical depression. International Clinical Psychophar­macology 6: 193-196, 1991.

82. Pande AC, Birkett M, Fechner-Bates S, et al: Fluoxetine versus phenelzine in atypical depression. Biological Psychi­atry 40: 1017-1020, 1996.

83. McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN, et al: A placebo-controlled study of fluoxetine versus imipramine in the acute treatment of atypical depression. American Journal of Psychiatry 157: 344-350, 2000.

84. McGrath PJ, Stewart JW, Quitkin FM, et al: Gepirone treatment of atypical depression: preliminary evidence of serotonergic involvement. Journal of Clinical Psychophar­macology 14: 347-352, 1994.

85. Janicak PG, Martin B: Strategies for treatment-resistant depression. Clinical Cornerstone 1: 58-71, 1999.

86. Shelton RC: Treatment options for refractory depression. Journal of Clinical Psychiatry 60[suppl 4]: 57-63, 1999.

87. Nelson JC: Augmentation strategies in depression 2000. Journal of Clinical Psychiatry 61 [suppl 2]: 13-19, 2000.

88. Fava M: New approaches to the treatment of refractory depression. Journal of Clinical Psychiatry 61(suppl 1): 26-32, 2000.

89. Liebowitz MR: Depression with anxiety and atypical depression. Journal of Clinical Psychiatry 54(suppl): 10-14, 1993.

90. Carli M, Afkhami-Dastjerdian S, Reader TA: Effects of a chronic lithium treatment on cortical serotonin uptake sites and 5-HT1A receptors. Neurochemical Research 22: 427-435, 1997.

91. Massot O, Rousselle JC, Pillion MP, et al: 5-HT1B receptors: a novel target for lithium: possible involvement in mood disorders. Neuropsychopharmacology 21: 530-541, 1999.

92. Haddjeri N, Szabo ST. de Montigny C, et al: Increased tonic activation of rat forebrain 5-HT1A receptors by lithium addition to antidepressant treatments. Neuropsycho­phar­macology 22: 346-356, 2000.

93. Bleier P, Bergeron R, de Montigny C: Selective activation of postsynaptic 5-HT1A receptors induces rapid antidepressant response. Neuropsychopharmacology 16: 333-338, 1997.

94. Nelson JC; Augmentation strategies with serotonergic-noradrenergic combinations. Journal of Clinical Psychiatry 59 (suppl 5): 65-68, 1998.

95. Fatemi SH, Emamian ES, Kist DA: Venlafaxine and bupropion combination therapy in a case of treatment-resistant depression. Annals of Pharmacotherapy 33: 701-703, 1999.

96. Nierenberg AA, Dougherty D, Rosenbaum JF: Dopaminergic agents and stimulants as antidepressant augmentation stra­tegies. Journal of Clinical Psychiatry 59 (suppl 5): 60-63, 1998.

97. Shelton R, Tollefson GD, Tohen M, et al: A novel augmentation strategy for treatment-resistant major depres­sion. American Journal of Psychiatry 158: 131-134, 2001.

98. Ostroff RB, Nelson JC: Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Journal of Clinical Psychiatry 60: 256-259, 1999.

99. Zhang W, Perry KW, Wong DT, et al: Synergistic effects of olanzapine and other antipsychotic agents in combination with fluoxetine on norepinephrine and dopamine release in rat prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 23: 250-262, 2000.

100. McCullough JP: Cognitive-behavioral analysis system of psychotherapy: an interactional treatment approach for dys­thymic disorder. Psychiatry 47: 234-250, 1984.

101. Keller MB, McCullough JP, Klein DN, et al: A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. New England Journal of Medicine 342:1462-1470, 2000.

www.psyobsor.org

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Navigation