Транслокационный синдром дауна

Транслокационный синдром дауна

Наиболее распространенный тип количественных аномалий хромосом -трисомии и тетрасомии по одной из пар. У живорожденных чаще всего встречаются трисомии по 8, 9, 13, 18, 21 и 22 аутосомам. При возникновении трисомии по другим аутосомам (особенно большим метацентрическим и субметацентрическим), эмбрион оказывается нежизнеспособным и гибнет на ранних сроках внутриутробного развития. Летальный эффект имеют и моносомии по всем аутосомам.

Выделяют два цитогенетических варианта трисомий: транслокационный и регулярный. Первый вариант достаточно редко выступает в качестве этиологического фактора и составляет не более 5% всех случаев трисомий по аутосомам. Транслокационные варианты синдромов хромосомных трисомий могут появляться у потомков носителей сбалансированных хромосомных перестроек (чаще всего, робертсоновских или реципрокных транслокаций и инверсий), а также возникать de novo.

Остальные 95% случаев трисомий по аутосомам представлены регулярными трисомиями. Существует две основные формы регулярных трисомий: полная и мозаичная. В подавляющем большинстве случаев (до 98%) обнаруживаются полные формы, возникновение которых может быть обусловлено, как гаметическими мутациями (нерасхождением или анафазным отставанием хромосомы при мейотическом делении одной единственной гаметы), так и наличием сбалансированных хромосомных перестроек во всех клетках родителей. В редких случаях наследование количественных хромосомных перестроек происходит от родителей, имеющих полную форму трисомий (например, по Х- или 21-хромосоме).

Мозаичные формы трисомий составляют около 2% всех случаев и характеризуются различным соотношением нормальных и трисомных клеточных клонов, которое и определяет вариабельность клинических проявлений.

Приводим основные клинико-цитогенетические характеристики трех наиболее распространенных вариантов полных трисомий по аутосомам у человека.

Синдром Дауна или трисомия по 21-й хромосоме.

Синдром был впервые описан английским врачом Дж, Дауном в 1866 г., ацитогенетически охарактеризован Ж. Леженом в 1958 г. Это наиболее распространенная хромосомная патология, встречающаяся с частотой 1:700-800 новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. 95% всех случаев синдрома Дауна представлено регулярной трисомией, возникающей в результате нерасхождения хромосом в мейозе и лишь 5% обусловлено наличием унаследованной от родителей или возникшей de novo робертсоновской транслокацией с вовлечением 21 хромосомы. Наиболее часто (примерно в 80% случаев) нерасхождение хромосом происходит во время первого мейотического деления, причем, в 2/3 случаев в женских половых клетках. Важно отметить, что вероятность нерасхождения значительно возрастает при увеличении возраста женщины. Так, частота рождения детей с синдромом Дауна у 20-летних женщин составляет 1: 1800, у 30-летних — 1: 1000, а у 40-летних — 1: 100 новорожденных.

В подавляющем большинстве случаев (98%) выявляется полная форма синдрома Дауна, и лишь 2% больных имеют мозаичный вариант заболевания.

В настоящее время патогенетические механизмы возникновения клинических симптомов при увеличении хромосомного материала окончательно не расшифрованы. Предполагают, что ключевая роль в возникновении умственной отсталости при синдрома Дауна принадлежит увеличению дозы гена фермента супероксиддисмутазы, локализованного в области q22.3.

Клинические симптомы синдрома Дауна очень специфичны и позволяют диагностировать болезнь уже в родильном доме. Больные имеют характерное уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссию, брахицефалию, низко расположенные, как правило, деформированные ушные раковины. Еще одно проявление синдрома Дауна — изменение дерматоглифики: присутствие длинной поперечной складки на ладонях и двух кожных складок на мизинце. Кисти больных обычно короткие и широкие с клинодактилией мизинцев. Пороки сердца отмечаются у 53% больных, пороки развития желудочно-кишечного тракта — у 15% пораженных, аномалии почек выявляются лишь в 6% случаев. Для всех больных характерна мышечная гипотония и снижение роста, у взрослых, как правило, обнаруживается избыточный вес тела. Наиболее важный симптом при синдроме Дауна — олигофрения различной степени тяжести. Дети с синдромом Дауна обычно ласковы, терпеливы, послушны, что в ряде случаев, при использовании специальных обучающих программ приводит к овладению ими навыков самообслуживания, определенной социальной адаптации и даже освоению облегченной школьной программы. Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна, как правило, снижена, они редко доживают до 40-летнего возраста, что связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета, нарушением процессов репарации ДНК и формированием признаков преждевременного старения в мозге больных. Смерть часто наступает от сердечной недостаточности, интеркуррентных инфекций, а в ряде случаев онкологических заболеваний, прежде всего лейкемии.

Диагностика заболевания осуществляется на основании клинического осмотра и анализа кариотипа больного. В случае выявления регулярной трисомии по 21 -й хромосоме исследование кариотипа родителей больного не проводят. При обнаружении транслокационной формы заболевания этот этап медико-генетического консультирования семьи абсолютно необходим. Профилактика заболевания осуществляется на основании дородовой диагностики, основанной на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода. Такое обследование необходимо проводить в двух случаях:

1) если беременная женщина старше 35 лет (в связи со значительным увеличением риска возникновения хромосомных перестроек в этом возрасте);

2) если у одного из родителей больного выявлена робертсоновская транслокация с вовлечением 21 хромосомы.

Оглавление темы «Хромосомные синдромы. Моногенные заболевания.»:

medicalplanet.su

Транслокационная форма синдрома Дауна

Возможные исходы беременности при сегрегации продуктов сбалансированных носителей робертсоновской транслокации.

«Обычная» трисомия включает в себя 95% всех случаев синдрома Дауна. Пример, но в 1% случаев она обусловлена мозаицизмом (это, несомненно, минимальное количество, так как определенное число лиц с мозаицизмом, возможно, остаются невыявленными, особенно у фенотипически здоровых родителей, у которых родились дети с трисомией); в остальных случаях трисомия обусловлена транслокацией хромосом.

Основная часть транслокаций, обусловливающих синдром Дауна, относится к центральному соединению 21-й и D-хромосом; примерно половина из них наследуется. Основное количество составляют (14q21q), редко встречаются t(15q21q).

Редкие случаи t(13q21q), возможно, объясняются отсутствием синдрома трисомии 13 у потомков фенотипически здоровых носителей транслокации Dq21q.

От женщин-носителей рождаются дети трех типов: с нормальным фено- и кариотипом, фенотипически здоровые носители и с транс локационной трисомией 21. Теоретически все три типа потомков должны встречаться с одинаковой частотой, но только у 10% из них отмечалась патология, возможно, из-за повышенной гибели несбалансирован ной зиготы или плода.

Частичное распределение, при которо м видна небольшая Ph-хромосома (№ 22), сформированная в результате транслокации дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9; определяется в форме диска с яркой флюоресценцией.

Ожидаемая частота поражения наблюдалась у 1/3 плодов в ранние сроки беременности. От мужчин-носителей редко рождаются больные дети, чаще от них рождаются здоровые дети или носители. Только в 5% случаев транслокационная форма синдрома Дауна, в том числе две G-хромосомы, наследуются от родителя-носителя. Незначительную метацентрическую транслокацию хромосомы может представлять слияние хромосом 21 и 22 или двух хромосом 21 или неправильное деление центромеры с образованием изо-хромосомы 21.

Низкая частота наследования позволяет предположить, что большинство из этих метацентрических хромосом относится к последним двум типам, поскольку у здорового носителя может отмечаться редкое совпадение транслокации у одного из родителей в сочетании с отсутствием или потерей хромосомы 21 в гамете другого или вследствие транслокации после стадии зиготы.

У всех жизнеспособных потомков, рожденных от носителя t(21q21q), будет синдром Дауна (за исключением, возможно, лиц с моносомией 21). У носителей t(21q22q), с другой стороны, может родиться как носитель или здоровый ребенок, так и больной. Не все транслокации, обусловливающие синдром Дауна, относятся к типу центрического слияния. Некоторые исследователи сообщают об увеличении длинного плеча одной хромосомы 21.

«Болезни плода и новорожденного», проф. И.М. Воронцов

www.medkurs.ru

Мозаичный синдром дауна

К распространенным патологиям врожденного характера относятся генетические отклонения, в том числе и мозаичный синдром Дауна, занимающий 2% от общего числа больных детей. Проблема, возникшая из-за изменений в 21-й хромосоме, требует особого врачебного подхода, диагностирования, лечения, а также определенных мер профилактики.

Вне зависимости от географических, расовых показателей, болезнь Дауна встречается на разных уголках планеты. Генетическое расстройство вызывает умственную отсталость, имеет характерные внешние проявления. Рождение большого количество малышей с трисомией стало причиной для исследований заболевания ведущими медицинскими институтами мира. По международной классификации недуг имеет код Q 90. Согласно работам ученых, существует статистика и выявлены факторы, провоцирующие заболевание.

Мозаичный синдром Дауна: причины

По данным медстатистики, примерно на 700-1000 новорожденных детей встречается один с синдромом Дауна. Патология вызвана из-за нарушения в генетической сфере. Как мы знаем из школьных уроков биологии, каждый из нас обладает 23 хромосомами. Мужской кариотип — ХУ 46, женский — ХХ 46. Ребенок получает в наследство по одной хромосоме от отца и от матери. Синдром Дауна развивается из-за генетического сбоя — 21-я пара дополняется лишним материалом. Если говорить более доступным языком, то у здорового человека 23 пары, а у больных с СД в связке не две, а три хромосомы. При мозаичной форме только некоторые клетки содержат в себе утроенный вариант. Провоцировать такую ситуацию может:

  • генетическая мутация, переданная от отца или матери;
  • мутация в период раннего дробления, изменения в соматике в зиготе;
  • хромосомная сегрегация в период митоза;
  • нарушение в клетках соматики.
  • Патология также может быть вызвана при алкоголизме, курении родителей, их проживании в местах с повышенным радиационным фоном. Бесконтрольный прием некоторых лекарственных препаратов, потребление наркотиков, негативная экологическая обстановка, заболевания мочеполовой сферы тоже могут быть провоцирующими факторами.

    Факторы, провоцирующие СД

    Синдром Дауна — это генетическая патология, заразиться и приобрести недуг в течение жизни невозможно. К факторам, влияющим на рождение больного ребенка, относятся:

  • Поздние роды. С течением жизни, женщина утрачивает здоровые яйцеклетки. Как и все остальное в этом мире, данный гормон также имеет определенное количество, а с годами теряется также и его качество. Шанс родить здорового малыша сохраняется в возрасте от 20 до 30 лет, затем, после 35-летнего возраста, повышается фактор риска.
  • Важно: фактором риска является не только возраст матери, но и отца. Некоторые специалисты утверждают, что именно от того, сколько лет родителю, зависит нормальное перераспределение хромосом.

  • Кровосмешение. Исследования давно показали, что при браках между близкими родственниками часто рождаются дети не только с СД, но и другими болезнями, влекущими за собой умственные, физиологические и биологические отклонения.
  • Косвенная наследственность. Известны случаи, когда синдром Дауна передавался от бабушек, дедушек и других близких родственников, даже если папа и мама абсолютно здоровы.
  • Вредные привычки. Курение, также как и алкоголизм, наркомания приводят к геномным отклонениям.
  • Важно: благодаря предимплантационному диагностированию, новейшим исследованиям, есть возможность снизить риск рождения малыша с СД.

    Существует несколько вариантов цитогенетики с СД:

    Мозаичная форма синдрома Дауна: как проявляется заболевание

    Диагностировать болезнь на ранней стадии врачам довольно сложно, потому что максимум, что проявляется, так это незначительное отставание в развитии. В пубертатном возрасте, заметна легкая схожесть во внешности с детьми, страдающими СД, но общая успеваемость в школе, на дополнительных занятиях, в кружках ничем не отличается от других, здоровых детей. Также проблемы с диагностированием возникают по той причине, что всего 10% клеток выражены в трисомной форме, остальные 90% абсолютно нормальны. Поэтому, требуется многократное исследование анализов.

    Благодаря достижениям современной медицины, СД можно выявить на ранней стадии беременности, чего не скажешь о мозаичной форме. При исследовании анализа, специалист видит обычный кариотип. В этом случае, собирается анамнез, а в случае, если болен мозаичной формой отец ребенка — то риск рождения больного ребенка максимален.

    Только двое из 100 новорожденных от больного родителя могут обойти наследственность. Доктора рекомендуют отказаться от деторождения, дабы снизить риск.

    Синдром Дауна: симптомы мозаичной формы

    Основными признаками заболевания являются:

    • медленный рост;
    • вялость мышечной ткани, слабость физической силы;
    • толстая, короткая шея;
    • руки, ноги короткие, между пальцами большое расстояние;
    • уши маленькие, посажены низко;
    • язык, рот с искаженной формой;
    • кривые зубы.

    Дети с мозаичной формой синдрома Дауна, как отражено на фото, имеют характерную, складку на ладони в виде поперечной линии.

    Помимо внешних отклонений, присутствуют также дополнительные, вызывающие проблемы с развитием и здоровьем. Умственная отсталость, проблемы с костной структурой, слухом. Дети с данным недугом подвержены частым инфекционным, простудным заболеваниям.

    Диагностирование заболевания при беременности

    При СД внешние признаки проявляются уже на 8-12 неделе, их обнаруживают с помощью УЗИ. Что касается мозаичной формы, то врачи обращают внимание на воротниковую зону, она, как правило, увеличена. Однако, даже ультразвуковое исследование не дает 100%-но достоверной информации о наличии СД, но есть возможность определить пороки в развитии зародыша.

    Внешняя симптоматика более отчетливо проявляется уже после рождения малыша. Доктора могут определить мозаичный синдром Дауна, фото больного ребенка станет наглядным и для лиц без медицинского образования:

    1. Плоский тип лица.
    2. Маленькие, раскосые глаза.
    3. Короткая голова.
    4. Толстая шея с характерной складкой.
    5. Характерная, полулунковая складка в углу глаз.
    6. Радужная оболочка глаз покрыта пигментом.
    7. Нёбо арочной «конструкции».
    8. Инструментальный и дифференциальный тип диагностирования

      После исследования анализов, если есть малейшее подозрение на отклонение в развитии зародыша, проводится скрининг на протяжении всей беременности. Нередко будущие родители изъявляют желание провести амниоцентез — анализ околоплодных вод. Данный вид диагностики может привести к инфицированию, как будущей матери, так и плода, разрыву пленки, выкидышу.

      Дифференциальное исследование проводится для исключения таких заболеваний, как болезнь Эдвардса, де ля Шапеля, Тернера, Клайнфельтера, гипотиреоза и других проблем в хромосомах ребенка.

      Лечение СД мозаичного типа

      Врожденную патологию нельзя вылечить никакими терапевтическими мерами. Люди с данным заболеванием проходят лечение в течение всей жизни у педиатра, терапевта, окулиста, эндокринолога, кардиолога, психолога, гастроэнтеролога и т.д. Терапия предусматривает адаптивные меры социально-семейного типа, что позволяет ребенку со временем обслуживать себя, уметь контактировать с социумом. В список процедур входит:

    9. Массаж. При СД мышечная ткань слаба и недоразвита. Массажные, гидромассажные процедуры позволят восстановить тонус и поддерживать их в здоровом виде.
    10. Плавание, гимнастика в воде развивают моторику, способствуют укреплению двигательной функции. Эффективны занятия в воде с дельфинами — дельфинотерапия.
    11. Диетология. Мозаичная форма синдрома Дауна, как видно на фото, часто сопровождается лишним весом. Поэтому особое внимание специалисты обращают на рацион ребенка, в который должны входить полезные, натуральные продукты.
    12. Логопед. При недуге наблюдается нарушение речи, доктор способствует ее улучшению, четкости выражений.
    13. Учитывая тот факт, что дети с СД отстают в развитии от других детей, для них предназначена специальная программа обучения. Благодаря этому, они познают основные, базовые навыки и знания.
    14. В ходе лечения, больным нередко предписывают прием гормональных, психостимулирующих средств, нейрометаболиков. Также показан регулярный прием витаминных комплексов, а при сложных врожденных физиологических патологиях, требуется вмешательство оперативного типа.

      Профилактические меры при СД мозаичного типа

      Предупредить генетическую мутацию специалисты еще не научились. Для того чтобы снизить риски развития заболевания, необходимо следовать следующим рекомендациям:

    15. Вести здоровый образ жизни. Это не общая фраза, а вполне действенный метод, позволяющий исключить не только СД, но и другие болезни. Активность человека способствует улучшению кровотока, а правильное питание, отказ от вредных привычек повышает иммунную систему, а значит, улучшает качество яйцеклетки.
    16. Планирование беременности. Если решили забеременеть, отнеситесь к этому серьезно. За несколько месяцев до оплодотворения необходимо посетить гинеколога, сдать необходимые анализы и пройти курс витаминизации, вылечить хронические заболевания.

    Одним из важных факторов развития СД у ребенка является возраст будущих родителей. Конечно, рожать или нет, решать отцу и матери, но все же есть смысл задуматься о судьбе малыша. Несмотря на то, что их называют «солнечными детьми», существовать среди людей им будет сложно.

    psycholekar.ru

    Синдром Дауна (трисомия 21)

    Впервые в самостоятельную нозологическую единицу выделил ан­глийский врач Даун (Down) в 1866г. под названием «монголоидная идио­тия». Этиология заболевания установлена спустя почти столетие -J.Lejeuneи соавторы (1959)обнаружили у таких больных добавочную 21хромосому.

    Минимальные диагностические признаки: умственная отсталость, мышечная гипотония, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, трисомия по 21 хромосоме.

    Болезнь Дауна -самая распространенная форма хромосомной па­тологии человека. Популяционная частота 1: 700.

    В основе клинических проявлений болезни Дауна лежат следую­щие цитогенетические нарушения :простая трисомия (94%всех форм синдрома), транслокации (4%), мозаицизм (2%).

    Основные диагностические признаки и клиника заболевания нас­только типичны и хорошо описаны в литературе, что диагноз устанавли­вается уже в периоде новорожденности. По данным разных авторов при болезни Дауна встречается от 9до 29малых аномалий развития и пороков развития.

    Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным ли­цом, косой разрез глаз (монголоидный), эпикант, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), гипертелориэм, расширенная и уплощенная переносица, маленькие низко расположен­ные ушные раковины (микроотия), гипоплазия верхней челюсти, макроглоссия (большой язык), «бороздчатый» язык, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея, широ­кие кисти, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель на стопе. Довольно часто выявляются признаки недоразвития наружных половых органов (крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки), пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота.

    Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов пищеварения, реже -пороки мо­чевой системы.

    Дерматоглифические особенности при болезни Дауна: часто поперечная ладонная складка, одна сгибательная борозда на V пальце, дистальное расположение осевого трирадиуса.

    Умственная отсталость и задержка стато-моторных функций об­наруживаются практически у всех больных.

    Другие менее значимые признаки -мышечная гипотония, разбол­танность суставов, хриплый голос.

    Диагноз болезни Дауна ставится на основании тщательного кли­нического и кариологического обследования. Кариологическое под­тверждение болезни Дауна имеет не только диагностическое, но и медико-консультативное значение.

    Витальный прогноз при болезни Дауна определяется наличием пороков развития сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта, инфекций дыхательных путей (иммунодефицит врожденного характера), болезней крови (лейкоз) и злокачественными новообра­зованиями, к которым склонны эти больные. Средняя продолжительность жизни около 37 лет.

    ЛЕЧЕНИЕ. Ранняя /с 2мес./ психо-педагогическая адаптация.Сиднокарб /10-15 мг/сут/, аминалон -250 мг/сут.,энцефабол -100-150 мг/сут., пирацетам /ноотрапил/ — 400-800мг/сут.,витаминотерапия, АТФ. Тиреоидин -0,2 мг/сут. Массаж,гимнастика. Хирургическая коррекция. Иммуномодулирующие препараты.

    Для супружеской пары, имеющей ребенка с синдромом Дауна, риск рождения еще одного больного ребенка повышен и зависит от цитогенетического варианта синдрома и возраста супругов. В слу­чае простой трисомии и возраста родителей 25-35лет повторный риск не более 1%.С повышением возраста родителей риск повышается. Установлена зависимость риска рождения ребенка с синдромом Дауна от возраста матери. После 35 лет риск рождения больного ребенка очень высок, что требует обязательной инвазивной пренатальной диагностики.

    Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери.

    studfiles.net

    Приветствую Вас Гость

    Что такое синдром Дауна?

    Согласно данным Национального общества синдрома Дауна в США проживает приблизительно 350 000 лиц с синдромом Дауна. Продолжительность жизни у взрослых с синдромом Дауна около 55 лет, хотя она может быть и иной в зависимости от их индивидуальных особенностей и состояния здоровья.

    которого наблюдается измененная структура хромомсомы 21, называемая сбалансированной транслокацией, которая не влияет на состояние его или ее здоровья.

    В течение первого года жизни необходимо получить консультацию детского офтальмолога. У детей с синдромом Дауна может наблюдаться потеря слуха из-за скоплении жидкости в среднем ухе, дефекта нерва или вследствие обоих этих факторов. Всем детям с синдромом Дауна необходимо регулярно проверять зрение и слух, чтобы любые возможные проблемы можно было лечить до того, как они начнут тормозить развитие речи и других

    Они также часто простужаются, болеют бронхитами и пневмонией. Дети с таким нарушением должны регулярно наблюдаться у врача, а также получать все детские прививки.

    Какова степень задержки умственного развития?

    Однако, они, как правило, учатся этому позже, чем остальные дети.

    Нельзя прогнозировать, в каком именно возрасте они достигнут определенных вех в своем развитии. Но специальные обучающие программы, вводимые на ранних этапах, помогут таким детям раньше достичь определенных результатов в своем развитии.

    Хотя и существуют специальные программы трудоустройства для взрослых с синдромом Дауна, многие люди с таким заболеванием могут работать на обычных должностях. Сегодня все больше взрослых с синдромом Дауна могут жить почти независимо в специальных коммунах, где они сами могут за собой ухаживать, участвовать в выполнении домашней работы, общаться с друзьями, отдыхать и работать.

    Можно ли вылечить или предотвратить синдром Дауна?

    рождения ребенка с синдромом Дауна?

    Можно ли диагностировать синдром Дауна до рождения ребенка?

    После рождения медики, как правило, берут анализ крови у ребенка с подозрением на синдром Дауна, чтобы провести хромосомный анализ (так называемый кариотип). Этим определяется, есть ли у ребенка синдром Дауна и в чем состоит собственно хромосомное нарушение. Данная информация важна для определения риска для последующих беременностей. Врач может направить пациентов на генетическое консультирование, где им подробно объяснят результаты хромосомного тестирования и расскажут о риске повторения такого нарушения в последующей беременности.

    Некоторые из получателей гранта «Марч ов Даймз» исследуют причины возникновения сбоя в делении хромосом в надежде на то, что когда- нибудь можно будут предотвратить синдром Дауна, равно как и другие врожденные дефекты, вызванные аномалиями в количестве или структуре хромосом. Другие исследователи, спонсируемые организацией «Марч ов Даймс», изучают роль гена в возникновении нарушений головного мозга, связанных с синдромом Дауна, с целью лечения умственной отсталости, связанной с этим заболеванием. Международная

    группа ученых построила карту всех генов 21-й хромосомы, что в конечном счете может привести к лечению многих аспектов данного заболевания.

    Национальное общество синдрома Дауна

    Национальный конгресс синдрома Дауна

    7000 Пичтри-Данвуди Роуд, N.E. Здание 5, комната 100 Атланта, штат Джорджия 30328 1-800-232-NDSC или (770) 604-9500

    The document entitled Down Syndrome was issued in October 2003 by the March of Dimes Birth Defects Foundation, which retains copyright in the original Work. Authorization to translate an edition in Ukrainian and Russian has been granted by copyright holder to The American International Health Alliance, Inc., which is solely responsible for the translation. These materials are for information purposes only and do not constitute medical advice. AIHA and March of Dimes do not endorse, support or ascribe to all of the opinions and prac¬tices that appear in this publication.

    ettlon.ucoz.com

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Navigation